间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因突变类型之一。由于ALK融合阳性NSCLC发生率较低，且患者接受ALK-TKI靶向治疗预后较好，ALK基因突变也被称为“钻石突变”。2023年10月20-24日，2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里顺利召开，会议期间ALINA研究^[1]以口头汇报的形式亮相于2023 ESMO大会的主席团研讨会，该研究评估了二代ALK-TKI阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC术后辅助治疗的疗效与安全性，医脉通特别邀请中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授就ALK阳性早期NSCLC围术期治疗现状以及ALINA研究数据结果及其临床意义进行分析、讨论。

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颠覆理念！ALINA研究打造ALK阳性早期NSCLC辅助治疗新格局

我国是肺癌大国，数据显示，2022年我国肺癌新发与死亡病例分别占全部恶性肿瘤新发与死亡病例的18.06%与23.9%，均列第一位^[2]。临床中，约30%的NSCLC初诊时为早期患者，手术治疗是目前临床针对此类患者最主要的根治性治疗手段，但所有患者接受手术治疗后均面临着肿瘤复发、转移的风险^[3]。

范云教授指出：“ALK基因融合是NSCLC重要的突变类型之一，ALK阳性NSCLC发病年龄相对更早，患者普遍更为年轻，更加希望获得长生存^[4]。分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择，相关研究提示，ALK-TKI用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗，可显著提升患者生存获益^[5,6]，而这亦为临床在ALK阳性早期NSCLC围术期治疗领域打开了新思路。”

ALINA研究是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，比较了二代ALK-TKI阿来替尼与含铂化疗，在完全切除的IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC第7版）ALK阳性早期NSCLC患者辅助治疗中的疗效与安全性^[1]。

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图1 ALINA研究设计图

ALINA研究结果显示，在II-IIIA期人群中，阿来替尼组与化疗组患者中位无疾病生存期（DFS）分别为未达到（NR）与44.4个月（HR：0.24；95%CI 0.13-0.45，p＜0.001）；在意向治疗分析（ITT）人群中，两组患者中位DFS分别为NR与41.3个月（HR：0.24；95%CI 0.13-0.43，p＜0.001）。需要强调的是，II-IIIA期人群与ITT人群中，阿来替尼组患者3年DFS率分别达到了88.3%与88.7%^[1]。

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图2,3 ALINA研究中Ⅱ-ⅢA期患者与ITT人群DFS数据

“ALINA研究是全球首个且目前唯一一个证明ALK阳性早期NSCLC患者术后接受靶向辅助治疗DFS获益得到显著提升的III期临床研究^[1]。ALINA研究数据提示，与含铂化疗相比，阿来替尼辅助治疗可使患者疾病复发转移或死亡风险降低76%，这在继往NSCLC辅助治疗研究中不曾出现。此外，结合ALINA研究DFS数据曲线图可观察到，两组患者在治疗伊始DFS率便展现出差异，且阿来替尼组患者3年DFS率接近90%，这将无疑为临床医生与患者增加更多治疗信心，并有望重塑ALK阳性早期NSCLC围术期治疗格局。”范云教授强调。

安全性与耐受性优异，各亚族获益趋势一致

阿来替尼或可成为国内临床的不二之选

中枢神经系统（CNS）转移是肺癌最常见的远处转移部位之一，也是NSCLC患者不良预后和死亡的重要原因，其中ALK阳性NSCLC相较于其他类型的NSCLC，更容易出现脑转移^[7,8]。对于ALK阳性早期NSCLC患者而言，其生存时间相对较长，患者发生脑转移的几率进一步提升。

ALINA研究CNS DFS分析显示，阿来替尼组患者3年CNS DFS率为95.5%，与化疗组的79.7%相比获益显著，患者CNS复发转移风险降低达78%（HR：0.22；95%CI：0.08-0.58）。可以看出，阿来替尼可有效延缓患者CNS转移，这不仅有助于进一步提升患者总生存（OS）获益，亦可帮助患者提高生活质量。此外ALINA研究中，在不同种族、PS评分、区域淋巴结转移以及肿瘤分期等关键亚组分析中，阿来替尼组均表现出了一致的获益趋势^[1]。

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图4 ALINA研究中ITT人群CNS DFS数据

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图5 ALINA研究中ITT人群DFS亚组分析数据

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图6 ALINA研究中各疾病分期患者DFS数据

安全性方面，阿来替尼同样展示出了良好的耐受性。ALINA研究数据显示，阿来替尼组与化疗组患者中位治疗持续时间（ToR）分别为23.9个月与2.1个月，阿来替尼组患者在近2年的治疗过程中，仅有5%的患者因不良事件（AE）退出治疗，而化疗组患者在2个月的治疗中，这一数字便达到了13%^[1]。由此可见，相比于化疗，阿来替尼具有更好的安全性与耐受性。

对此，范云教授认为，ALINA研究数据不仅提示，阿来替尼辅助治疗可显著降低ALK阳性早期NSCLC患者疾病复发转移或死亡风险，且在多个关键组表现出了一致的获益趋势，同时其还兼具有优异的安全性与耐受性，为患者提供了长期用药的保障。此外值得一提的是，ALINA研究中，中国贡献了第二大患者数量，结合既往阿来替尼相关研究以及ALINA研究亚组分析数据，相信阿来替尼同样可为国内ALK阳性早期NSCLC患者带来不俗的疗效。

“精准诊断”助力“精准治疗”，ALK检测或需与时俱进前提至患者术前

针对ALINA研究未来可能对临床实践带来的改变及影响，范云教授指出：“化疗此前是早期NSCLC患者术后主要的辅助治疗手段，但其为患者带来的生存获益十分有限，患者5年OS率仅提升5%左右^[9]。不仅如此，针对ALK阳性早期NSCLC，既往相关研究亦显示，免疫辅助治疗同样未能为此类患者带来显著的生存获益^[10]。ALINA研究的出现打破了这一僵局，阿来替尼也因此有望获批ALK阳性早期NSCLC辅助治疗相关适应证，成为临床针对此类患者的标准治疗方案，从而弥补现阶段临床空白。”

“在临床实践过程中，分子检测与靶向治疗是相辅相成的关系，术前或术后为患者进行分子检测，以深入了解患者的ALK突变状态，将为临床医生在为患者制订治疗方案，进行临床决策时提供重要参考信息。未来，临床需进一步完善早期NSCLC相关检测、诊断工作，从而精准找到适合接受阿来替尼辅助治疗的早期NSCLC患者，这亦将有助于为患者尽早提供更优的治疗，帮助患者获得更佳的生存获益。”范云教授补充道。

总之，ALINA研究证明阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC术后辅助治疗，可同时兼顾疗效、安全性与耐受性，这是ALK阳性早期NSCLC辅助治疗领域是极具价值的突破，拉开了ALK阳性早期NSCLC靶向辅助治疗的序幕。未来，随着相关适应证的获批，阿来替尼或可成为ALK阳性早期NSCLC辅助治疗的“新标杆”并助力NSCLC实现慢病化，甚至是治愈。

编辑：Leon

审校：Felicia