作者：许锦彪，南昌大学第一附属医院高新院区肿瘤科

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30%非小细胞肺癌（NSCLC）患者在就诊时已达到Ⅲ期，即局部晚期。临床上面对III期肺癌患者，首先要确定是否能行根治手术、潜在可切除或不可切除。T4N0、T3-4N1、单站且＜2cm的N2期患者是可手术切除患者。单站且≥3cm的N2、多且融合的N2、N3，以及侵犯心脏、主动脉、肺静脉、食管的T4为不可手术患者。潜在可切除肿瘤包括单站且2-3cm的Ｎ2、潜在可切除的肺上沟瘤和潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤。

对于不可切除局部晚期非小细胞肺癌，基于PACIFIC、GEMSTONE-301 两项 III 期临床研究，2022年 CSCO 肺癌治疗指南推荐放化疗后给予度伐利尤或舒格利单抗免疫维持治疗。该治疗模式的5年生存率高达 43%，远高于同步放化疗的5 年生存率25%。IV 期肺癌患者的治疗首先要区分驱动基因阳性和阴性，阳性患者给予靶向治疗，阴性患者再根据 PD-L1 的表达水平选择免疫单药、化疗联合免疫或化疗联合抗血管生成治疗。既往研究探索提示，驱动基因突变患者使用免疫治疗的效果不佳，为进一步提高生存，介于可根治切除和以全身治疗为主的IV 期患者之间的 III 期不可切除的肺癌患者是否也需要参照 IV 期肺癌进一步根据驱动基因突变情况进行分层治疗，应进一步探索。

2022 年 ASCO 报道了 PACIFIC 研究中 EGFR 阳性 III 期不可切除 NSCLC 患者的事后分析结果1，该研究中共纳入35 例 EGFR 阳性 III 期不可切除 NSCLC 患者，其中度伐利尤免疫维持组 24 例, 安慰剂组 11 例。度伐利尤组和安慰剂组患者中位无进展生存期（PFS）分别为11.2 个月、10.9个月（HR 0.91，95%CI 0.39，2.13）；度伐利尤单抗组及安慰剂组患者中位总生存期（OS）分别为 46.8 个月、43.0 个月（HR 1.02，95%CI，0.39~2.63）；度伐利尤单抗组的客观缓解率（ORR）为 26.1%，安慰剂组为 18.2%。安全性数据与总人群的安全性数据一致。该事后分析结果提示，放化疗后给予免疫维持治疗在 EGFR 阳性 III 期不可切除 NSCLC 患者中获益不明确。

2022 年 ASCO 也报道了一项探索 EGFR 阳性 III 期不可切除 NSCLC 患者治疗模式的大型META 分析2。纳入 17 项研究，共 3291 例 III 期不可切除 NSCLC 例患者。这些患者采用的治疗方案包括放化疗联合免疫、放化疗联合靶向、放疗联合靶向、单纯放疗、单纯靶向。主要研究终点是 PFS 和 OS，次要研究终点是 ORR 和≥3 级毒副反应。结果显示包含靶向治疗的三种治疗方案（放化疗联合靶向、放疗联合靶向、单纯靶向）的 PFS 均显著优于放化疗，其中放化疗联合靶向和放疗联合靶向方案的PFS 优于放化疗联合免疫，而放疗联合靶向方案的PFS 又显著优于靶向单药。在 OS 方面，放疗联合靶向方案的 OS 最长，但各治疗方案间 OS结果无显著性差异。该 META 分析认为， EGFR 阳性 III 期不可切除 NSCLC 使用包含靶向的治疗方案疗效更优，且胸部放疗和靶向治疗都是必不可少的手段，胸部放疗联合靶向治疗可能是该人群的最佳治疗方案。

另外多项研究也探索了靶向药物在 EGFR 阳性 III 期不可切除 NSCLC 患者中的应用，现汇总见表一。早期一些探索入组的患者是 EGFR 野生型或未进行驱动基因检测，导致靶向联合放疗的治疗效果不佳。随后 II 期单臂 WJOG6911L 研究对入组人群进行了选择，EGFR 阳性患者采用吉非替尼联合放疗的 ORR 高达 81.5%，PFS 和 OS 分别为 18.6个月、61.6个月。前瞻性 II期 RECEL 研究3 中，40 例 EGFR 阳性患者被随机分配到厄洛替尼联合放疗组（N=20）和依托泊苷+顺铂+放疗组（N=20），主要研究终点是 PFS，结果显示，两组的中位PFS 分别为 24.5 个月和 9 个月（P＜0.001），且两组任意级别不良事件发生率相当（88.9% vs 84.2%）。中国多中心REFRACT 研究中，靶向联合放疗无论在 PFS 还是 OS均优于同步放化疗。

结语

III 期非小细胞肺癌是异质性极高的患者群体，肿瘤大小（T1-4）及淋巴结受累情况（N0-3）差异很大，从而导致其生存、预后、疾病负荷及治疗方式均可能存在较大差异。其中 EGFR 阳性患者的最佳治疗模式仍需进一步探索。从目前研究现状来看，免疫治疗在驱动基因阳性 III 期不可切除肺癌中获益不明确。靶向治疗联合放疗的证据主要来自前瞻性 II 期研究、多中心回顾性研究及 META 分析，这些研究显示，在同步放化疗或单纯胸部放疗基础上增加 EGFR-TKI 药物的疗效和安全性尚可。未来可能会将Ⅲ期不可切除肺癌患者分为两类给予治疗：一类是 EGFR 突变或 ALK 阳性，或可采用靶向治疗联合放化疗；另一类是驱动基因野生型，采用免疫治疗联合放化疗。后续也需要更多的前瞻性 III 研究去探索该部分患者的治疗策略。

参考文献

1. Jarushka Naidoo, et al. 2022 ASCO. Abstract 8541.

2. Lian Liu, et al. 2022 ASCO. Abstract 8548.

3. Xing L , Md G W , Wang L, et al. Erlotinib Versus Etoposide/Cisplatin With Radiation Therapy in Unresectable Stage III Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Randomized, OpenLabel, Phase 2 Trial - ScienceDirect[J]. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2021, 109（ 5）:1349-1358