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时光荏苒，岁月如梭，再过两周，我们将迎来崭新的2023。回顾2022，糖尿病诊疗领域取得了诸多成果；展望2023，又有哪些新兴药物值得期待？

近日，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism期刊（IF：5.958）发表综述文章，对当前正在研发中的1型和2型糖尿病治疗新药进行了盘点，并对优点和副作用进行了介绍。

展望2023：1型糖尿病治疗迎来新武器？

注射，对于年轻患者来说是一个特别痛苦和厌倦的过程。然而到目前为止，由于胃肠途径胰岛素吸收的不可预测性，口服胰岛素一直被视为海市蜃楼。有关1型糖尿病（T1D），当前在研的治疗途径有哪些？

1.免疫调节策略

众所周知，1型糖尿病是由于自身免疫引起的β细胞功能丧失，而靶向T细胞的治疗新策略，能够通过减少T细胞对胰腺β细胞的攻击，保护胰岛功能。

➤Teplizumab：Teplizumab一种非结合抗CD3单克隆抗体，在2期RCT研究中，研究者评估了在临床疾病发展高风险的T1D患者亲属中，Teplizumab是否可以推迟3期T1D的诊断时间。

结果显示：与安慰剂相比，Teplizumab治疗组的T1D中位诊断时间延长了一倍（48.4个月vs. 24.4个月），糖尿病患者的比例减少了约30%（43% vs. 72%）。另外一项III期试验（NCT03875729）正在评估teplizumab在近期发病的T1D儿童和青少年中的安全性和有效性。

2022年11月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准teplizumab-mzwv注射剂，用于患有2期T1D≥8岁的儿童及成人患者，以延迟3期T1D的发病，用法为静脉注射（≥30分钟)，每日一次，为期14天。

➤Alefacept：Alefacept是一种融合蛋白，含有两个与免疫球蛋白G1（IgG1）Fc部分结合的淋巴细胞功能相关抗原3（LFA-3）分子，结合主要在CD4+和CD8+效应记忆T细胞上表达的细胞表面标记CD2，防止β细胞被破坏。

一项纳入49名新发T1D受试者的RCT中，研究者评估了Alefacept相比安慰剂的治疗差异（12周，15毫克/周，肌肉注射）。在24个月的随访中，与安慰剂相比，Alefacept降低了胰岛素需求（P=0.002）以及主要低血糖事件（P<0.001）。

2.胰淀素（Amylin）

胰淀素是一类神经内分泌激素，能够通过减少胰高血糖素分泌改善T1D患者的血糖控制。

➤普兰林肽（Pramlintide）：一种可注射的胰淀素类似物，在美国被批准作为餐时胰岛素的辅助用药，可减少餐后血糖波动。不过由于疗效有限以及副作用（如恶心和低血糖），临床应用存在局限。

3.SGLT抑制剂

索格列净（Sotagliflozin）和达格列净（dapagliflozin）已在欧盟和日本获批用于T1D合并超重患者的辅助治疗。在美国，药物的上市申请正在接受FDA审查。

索格列净可以阻断肠道SGLT1和肾脏SGLT2葡萄糖载体，减少葡萄糖在肠道的吸收，增加肾脏葡萄糖的排出，降低葡萄糖水平。研究表明，每天给予400 mg，口服索格列净组有28.6%的患者达到HbA1c＜7.0%，安慰剂组这一比例为15.2%（P＜0.001）。

与安慰剂相比，在T1D合并慢性糖尿病肾病患者中，索格列净组心血管复合终点风险（心血管死亡、心力衰竭住院和心力衰竭紧急就诊）显著降低（5.6/100 vs. 7.5/100患者年）。索格列净作为胰岛素的附加疗法可以获得更好的血糖控制，减少T1D患者的心血管事件。

2021年5月3日，美国FDA批准了口服索格列净用于“降低患有慢性肾脏疾病且有疾病进展风险成年人肾功能下降、肾衰竭、心血管死亡和心力衰竭住院的风险”。不过，除外生殖器真菌感染风险，数据显示索格列净的使用与糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险增加有关，并且似乎是呈现剂量依赖性。

相关共识报告建议在患者出现疑似DKA的症状时应测量酮体，例如恶心、呕吐和疲劳等。血β-羟丁酸水平＞0.6mmol/l或甚至出现轻度酮尿症，表明患者已处于早期酮症阶段。

4.GLP-1RA

ADJUNCT 1和2试验证明，利拉鲁肽作为胰岛素的辅助治疗手段，在T1D合并超重参与者中能够降低每日胰岛素用量、改善血糖控制和减轻体重。

展望2023：2型糖尿病治疗的新靶点

1.GLP-1RA

GLP-1RA可降低HbA1c 1%-1.5%，降糖作用是通过同时刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放和延迟胃排空来实现的。不过，胃排空延迟会减缓碳水化合物的吸收，会引起胃肠道副作用（如恶心），会影响到多达30%的受试者。自2005年首款GLP1-RA艾塞那肽在美国获批以来，其他短效、长效GLP1-RA已获得FDA和EMA的批准。

2.GLP-1/GIP双受体激动剂

GLP1/GIP双受体激动剂是一类非常有前途的新型药物，Tirzepatide为同类首款（first-in-class）。

SURPASS-1研究纳入478名未接受胰岛素治疗的T2D患者（HbA1c介于7.0%-9.5%之间，接受二甲双胍或SGLT2i联合治疗）。参与者被随机分配（1：1：1：1），每周皮下注射一次5、10、15mgTirzepatide或安慰剂。按照缓慢剂量递增方案，每4周增加2.5 mg剂量，直至达到维持剂量。主要终点是随访40周时HbA1c相较基线的平均变化。

40周时，5mg组平均HbA1c达到6.08%、10mg组达到6.06%、15mg组达到5.88%，与对照组的平均治疗差异约为−2%。Tirzepatide具有显著的减重效果，不良反应主要为胃肠道副作用，特别是恶心、腹泻和呕吐。

2022年5月13日，Tirzepatide被FDA批准用于治疗T2D，剂量为5mg、10mg和15mg。

3.Imeglimin

Imeglimin是一类以线粒体功能障碍为靶点的新型降糖药，既可增强胰岛素分泌，又可改善胰岛素敏感性，当前在日本上市。

三期TIMES 1研究对imeglimin的有效性和安全性进行了评估。213例T2D患者按照1：1被随机纳入口服imeglimin（1000mg，每日两次）组或安慰剂组。

24周后，两组HbA1c的治疗差异为20.87%（P<0.0001）。imeglimin组中3.8%的受试者发生严重不良事件，安慰剂组这一比例为0.9%。两组间胃肠道疾病发生率无明显差异。

4.胰高血糖素受体拮抗剂RVT-1502

研究表明，胰高血糖素受体敲除后的小鼠不会出现高血糖或与糖尿病相关的其他代谢障碍。因此，胰高血糖素受体拮抗剂作为抗糖尿病药物被积极研究。RVT-1502是一种口服胰高血糖素受体拮抗剂，可抑制肝脏葡萄糖的产生。

最近的一项2期RCT评估了RVT-1502在12周内与安慰剂相比，剂量为5、10和15 mg时HbA1c水平与基线水平的变化以及安全性。治疗12周后，5、10和15 mg组与安慰剂相比，HbA1c的平均变化分别为20.7%（P<0.001）、20.8%（P<0.0001）和21.1%（P<0.001）。

RVT-1502治疗组35.5%患者报告轻度至中度不良事件，包括腹泻、AST升高、蛋白尿和尿路感染，与剂量无关；安慰剂组36.6%的参与者出现不良事件。

5.胰淀素（Amylin）

➤普兰林肽（Pramlintide）：amylin类似物，自2005年以来在美国被批准以注射形式作为T1D和T2D胰岛素的辅助治疗药物，可以减少胰高血糖素分泌，减少胃排空和诱导饱腹感。

➤Cagrilintide：是一种长效胰淀素类似物，对天然胰淀素和降钙素受体均有激动作用。天然胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的激素，可延缓胃排空、抑制食欲并诱导饱腹感。

治疗26周后，相比利拉鲁肽（3 mg，注射）组，Cagrilintide（4.5 mg，注射）组体重下降更多（6%）。Cagrilintide组HbA1c水平降低1.2±2.4%。另一项最新的研究表明，在治疗20周后，cagrilintide可减轻15%的体重。

6.11 β -羟基甾体脱氢酶1型抑制剂

11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）是一种催化可的松转化为其活性形式皮质醇的酶。这种NADPH依赖性酶主要在肝脏和脂肪组织中表达。

11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2）是一种NAD+依赖性酶，主要存在于肾脏，它将皮质醇氧化为无活性的可的松，从而抵消11β-HSD1的作用。当11β-HSD1被抑制时，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）激活以确保稳态。

BI 187004、BI 135585、RO 5093151/RO-151、RO5027383/RO-838、ABT-384、MK-0916、AZD4017这些药物通过改善胰岛素敏感性和血糖控制而对葡萄糖代谢产生显著的临床前效应，但均未进入临床2期阶段。

11β-HSD1抑制剂AZD4017是II期RCT中唯一被开发的抑制剂，研究两个主要结果：肝脏脂肪百分比从基线到第12周的变化，以及13C可的松转化为13C皮质醇从基线到12周的比例变化。该药未能达到第一个主要结果，仅成功大幅减少了组织中皮质醇的形成。

7.糖原磷酸化酶抑制剂

糖原磷酸化酶催化糖原在肝脏和骨骼肌等其他组织中的α-1,4-糖苷键处分解为葡萄糖-1-磷酸，以增加葡萄糖的可用性并满足高能量需求。与糖异生作用一起，肝糖原分解调节循环葡萄糖水平，因此，它是治疗糖尿病的良好靶点。

虽然在啮齿类动物糖尿病模型中很有前景，但这类抗糖尿病药物没有达到临床阶段，主要原因是难以针对特定肝脏亚型，避免骨骼肌中葡萄糖的可用性降低限制身体活动。

8.葡糖激酶活化剂

葡萄糖激酶（GK）或己糖激酶IV，是一种具有中枢代谢作用的酶。GK促进肝脏葡萄糖摄取和糖原合成，将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，然后在糖酵解中被氧化，在线粒体中产生丙酮酸。在胰腺β细胞中，GK增加ATP/ADP比率，关闭K+通道，从而导致细胞膜去极化和胰岛素分泌。

GK基因的杂合突变可导致青少年发病的成人型糖尿病（MODY2）。虽然理论上这是一类很有前景的药物，但其中一些药物，如AZD6370, piragliatin, DS-7309和ARRY-403，由于毒性和低有效性，终止了临床开发。

9.G蛋白偶联受体激动剂

FFA激活几种G蛋白偶联受体（GPCR），这些受体在胰岛中表达，包括GPR119、GPR132、GPR84、GPR19、GPR120、GPR43（FFAR2）、GPR40（FFAR1）和GPR41（FFAR3）。

GPR119是一种G蛋白偶联受体，在β细胞和肠道内分泌细胞的细胞膜上表达。它以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，增加细胞内环AMP（cAMP）水平和肠促胰岛素释放，包括GLP-1、GIP和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）。到目前为止，还没有属于这一类的药物成功上市。DS‐8500a增强了胰岛素分泌能力，但未增强胰岛素敏感性。

GSK-1292263于2010年5月完成了2期试验，但并未改善T2D患者的血糖控制。Fasiglifam是一种选择性GPR40激动剂，与安慰剂相比，其显著降低了HbA1c和空腹血糖，但由于肝毒性，其临床开发在3期RCT后终止。

10.蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是控制细胞生长和代谢的关键细胞酶。重要的是，它催化从激活的胰岛素受体上的酪氨酸残基中去除磷酸基团，从而削弱其作用，从而减少胰岛素介导的葡萄糖摄取。因此，PTP1B抑制剂增加胰岛素受体的磷酸化并改善葡萄糖处理。不过，PTP1B抑制剂如Ertiprotofib、ISIS-113715和Trodusquemine，由于副作用和/或低选择性，在2期临床试验中均宣告终止。

11.激酶（Kinases）

➤葡萄糖激酶（GKA）：一种将葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖的肝脏酶。葡萄糖激酶激活剂能够刺激β细胞胰岛素分泌，促进肝糖原合成，进而降低肝葡萄糖输出。临床前动物研究表明，GKA使血糖水平正常化，但会诱发严重的高血脂和高血压。Dorzagliatin是一种同时作用于胰腺和肝脏葡萄糖激酶的新型GKA，目前处于3期试验。

➤AMP活化蛋白激酶（AMPK）：一种重要的能量调节因子。一些AMPK激活剂已在试验中注册，其中两种（PXL770和PBI-4050）已完成2期试验。

➤果糖激酶（FK）：一种位于肝脏、肠道和肾脏皮层的酶，对果糖转化为果糖-1-磷酸进行催化。FK激活会耗尽细胞中的磷酸盐，随后AMP脱氨酶的激活会产生尿酸。尿酸是一种促炎分子，可诱导胰岛素抵抗。FK抑制剂PF-06835919和Tolimidone（MLR-1023）当前处于2期研发阶段。

医脉通编译整理自：Geltrude Mingrone, Lidia Castagneto-Gissey, Stefan R Bornstein, New Horizons： Emerging Antidiabetic Medications, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 107, Issue 12, December 2022, Pages e4333–e4340, https：//doi.org/10.1210/clinem/dgac499