系统性红斑狼疮（SLE）因为其复杂发病机制、多样的临床特征和免疫异常一直是临床医生最棘手的难题之一。尽管许多非靶向药物如糖皮质激素、羟氯喹和免疫抑制剂已经用于SLE治疗并取得了一定的成功，但鉴于SLE高度可变性和相当大的个体间异质性，各种器官受累对同一药物的反应也迥异，这使得“一刀切”的方法几乎不可能实现。与RA，AS等疾病相比，既往SLE相关新药临床试验成功率低的令人心酸，但过去的5年里，一些较新的靶向药物都成功地达到了主要终点，贝利尤单抗和anifrolumab被FDA批准治疗SLE，新的钙调磷酸酶抑制剂在LN也获得成功，这些药物的成功建立在其研发理念越来越针对疾病发病机制中的重要因子和信号通路，也使得按免疫表型对患者进行分层以接受最适当的治疗的理想逐步变得可能，这就是近年来非常热门的精准医疗理念。

“精准医疗”一词最早用以表述通过分子水平的诊断，提高临床医生诊治水平，避免对直觉和经验的过度依赖。2011年，美国国立卫生研究院地球与生命研究部的“发展新疾病分类框架委员会”发布《迈向精准医疗：建立一个生物医学知识网络和一个新疾病分类法框架》蓝图，提出要利用人类基因组计划及相关基因组学的研究成果，整合分子生物学和临床医学，来构建新的知识网络。2015年1月，时任美国总统的奥巴马在国情咨文中正式提出启动本国的“精准医疗计划”，依托组学、临床诊疗、生物信息等大数据，支撑对癌症与其他重点多基因疾病的深入研究。而我国于2015年3月决定在2030年之前投入 600 亿元部署精准医疗领域，启动中国版“精准医疗计划”。2016年6月，首批精准医学研究重点专项启动，其领域主要目标是以我国常见高发、危害重大的疾病及流行率高的罕见病为切入点，涉及肿瘤、心血管、脑血管、代谢性及罕见肌病等多种疾病。

精准医疗的核心是利用个体变异（基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）来识别可以从特定治疗中获益的患者亚组，具体见下图：

以SLE为例，这种方式带来SLE诊疗模式的巨大更新，具体见下图：

左边的图展示的是传统诊疗模式，通过临床表现、体格检查、血清免疫学指标等综合作出SLE的诊断和病情评估，然后从诸多药物中选择治疗方案，这种方式可以解决60%左右的患者诊疗问题，但存在的问题包括：1.无法确定患者最适宜的治疗药物，尝试性用药可能耽误患者诊疗时机；2.对于具体患者疾病主要通路和机制的抑制不足，可能导致病情反复，增加器官受累风险。3.药物的剂量、时间没有准确的可调控预测指标，导致医源性损害的发生风险增加。

而右图展示的则是精准医疗背景下的治疗。诊断SLE后通过多种高新技术（临床、基因组、表观基因组和/或转录组）将患者进行分层，按具体患者的优势发病因子和通路准确定位，从而选择特定的药物靶点与患者特征匹配，最大限度地提高治疗成功的可能性，这样使得药物有效率更高，毒性更小，治疗周期大大缩短，患者预后大大增加。和之前一种诊疗模式相比，这是一种更具有吸引力的医疗方式，但缺陷在于1.精准分层和定位必须建立在对不同通路和因子机制了解透彻的基础上，这目前和现实水平相差还甚远。2,静态的分层模式无法模拟动态的疾病变化，理论上合适的选择未必实际中百分百有效，需要不断调整。

以基因为例，SLE被认为是一种多基因疾病，具有一定的遗传成分，从全基因组关联研究（GWASs）中获得的越来越多的理解为临床将基因发现转化为风险预测、疾病分类和药物开发提供了一个潜在的机会，遗传变异影响SLE的易感性、其严重程度、临床表现和对治疗的反应，通过已知遗传关联所预测的机制的药物从I期临床试验中获得批准的可能性是没有这种遗传证据的药物的两倍。目前已发现与系统性红斑狼疮特定表现相关的基因见下图：

然而，由已鉴定的SLE变异所解释的遗传变异仍然低于已知的SLE的遗传力；大多数常见的SLE风险变异位于基因组的非编码区，这使得解释其功能变得困难，并强调了建立疾病基因的等位基因特异性调控作用的重要性；遗传学本身并不能解释SLE的发病机制，表观遗传修饰也会影响基因表达和细胞功能等。

这些问题都证明了遗传和表观遗传学背景可以为不久的将来SLE患者的个性化治疗提供基础，但距离大规模应用仍有较大距离。

总之，精准医疗理念对SLE未来的诊疗会提供极大的方便和成效，但还需要一个漫长过程，而其中面临的巨大挑战也需要风湿临床专家和多学科专家的共同努力。

ꔷ参考文献ꔷ

1. König Inke R,Fuchs Oliver,Hansen Gesine et al. What is precision medicine?[J] .Eur Respir J, 2017, 50.

2. Fasano Serena,Milone Alessandra,Nicoletti Giovanni Francesco et al. Precision medicine in systemic lupus erythematosus.[J] .Nat Rev Rheumatol, 2023.