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尽管在过去十年中多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了相当大的进展，但仍有相当一部分患者对目前的治疗没有反应或缓解持续时间很短。B细胞成熟抗原（BCMA）是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，是B细胞成熟及其分化为浆细胞的必需蛋白，也是成熟B细胞表面的标志，多见于浆细胞，在MM细胞上大量表达，而在其他组织细胞上少有表达，因此这一靶点成为治疗MM的热门靶点。目前已有多种靶向BCMA的疗法，包括CAR-T、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体等，被批准或开发用于复发和/或难治性MM（RRMM）的治疗。FDA分别于2021年3月和2022年2月批准靶向BCMA的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel用于治疗RRMM患者，双特异性抗体为靶向BCMA的CAR-T疗法提供了一种方便的替代方案，且在RRMM患者中疗效良好。

双特异性抗体可识别T细胞上的CD3，同时靶向MM特异性表面标记物，包括BCMA、GPRC5D、FcRH5等。本文主要介绍三种BCMAxCD3双特异性抗体在RRMM治疗中的进展。

1.Teclistamab

Teclistamab是一种BCMA×CD3双特异性抗体，正在MajesTEC-1研究（单臂、1/2期）中评估对既往接受过≥3线治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗）的RRMM患者的安全性和疗效。由于MajesTEC‑1研究缺乏对照组，荷兰Niels W.C.J. van de Donk等人通过创建一个外部对照组来比较teclistamab与真实世界中医生的治疗选择（来自LocoMMotion研究，一项针对≥3线治疗的RRMM患者的研究）的疗效¹。MajesTEC-1的外部对照组是由LocoMMotion研究中符合MajesTEC-1入组标准的患者（N=248）组成。MajesTEC-1的患者数据来自150例接受teclistamab（每周1.5mg/kg）治疗的患者。

重新加权外部对照组后，2个队列的基线特征得到了很好的平衡。与真实世界医生选择的治疗相比，使用teclistamab治疗的患者的结局显著改善，包括ORR(RR[95%CI] 2.34[1.78–2.90]；P<0.0001)、VGPR率(RR 5.61[3.42–7.79]；P<0.0001)、≥CR率(RR 102.14[14.16–736.61]；P<0.0001)、OS(HR 0.66[0.44–0.99]；P=0.04)、PFS(HR 0.48[0.34–0.66]；P<0.0001)和DOR（HR 0.23[0.13–0.43]；P<0.0001）。

美国Amrita Krishnan等人也进行了一项较为类似的研究²，通过创建外部对照组来比较MajesTEC-1研究中的teclistamab与真实世界中医生的治疗选择的疗效，结果显示，与真实世界医生选择的治疗方案相比，teclistamab 在接受≥3 线既往治疗的RRMM 患者中显示出更优的 OS、PFS 和 TTNT。这些发现突出了 teclistamab 在治疗选择有限的既往接受过≥3线治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗）的RRMM 患者中的临床益处。

2.ABBV-383

ABBV-383是一种BCMAxCD3双特异性抗体，今年IMS年会报告了正在进行的首次人体1期研究的更新结果³，包括剂量递增队列/剂量扩展队列接受60mg剂量治疗的患者。截至2022年1月8日，共124例患者接受治疗：剂量递增队列0.025mg-120mg治疗73人，剂量扩展队列60mg治疗51人；目前正在招募一个40mg剂量扩展队列。患者中位年龄为68岁，既往治疗中位线数为5线，82%为三重难治。中位随访10.8个月，其中36%继续应用研究药物。

121/124例（98%）出现AE，最常见的是细胞因子释放综合征（CRS；57%；1/2级，54%）。在接受60mg（n=60；剂量递增队列+剂量扩展队列）治疗的患者中，72%的患者在首次给药时发生CRS（1级，48%；2级，22%；3级，2%），中位发病和消退时间为1天（0%复发）。其他常见AE（发生率>20%）包括疲劳（30%；3/4级，1%）、贫血（29%；3/4级，16%）、恶心（29%；3/4级，2%）、腹泻（27%；3/4级，2%）、呕吐（24%；3/4级，0%）和中性粒细胞计数减少（22%；3/4级，19%）。

在所有患者（n=122）中，ORR（≥PR）、≥VGPR和≥CR率分别为57%、43%和29%。在11例MRD可评估的≥CR患者中，8例（73%）为MRD阴性（≤10^-5）。在60mg（剂量递增队列+剂量扩展队列；n=58）剂量时，ORR、≥VGPR和≥CR率分别为60%、43%和29%，中位首次确认缓解时间为0.8个月，中位至sCR/CR时间为2.8个月。中位DOR未达到，12个月的Kaplan-Meier估计值为79.9%；在剂量扩展队列中，中位PFS未达到，12个月的Kaplan-Meie估计为 57.0%。该研究结果提示，ABBV-383单药治疗显示出可接受且可控的安全性，具有良好的疗效。

3.REGN5458

REGN5458是一种BCMAxCD3双特异性抗体，正在开展的1/2期试验的初步数据表明，REGN5458治疗RRMM具有可控的安全性以及早期、深度和持久的反应。今年IMS年会公布其更新的1期研究数据⁴。截至2021年9月30日，剂量递增队列中的73例患者接受了REGN5458 治疗，全剂量范围为3-800mg。入组时的中位年龄为64岁，20.5%的患者年龄≥75岁。患者既往接受过系统治疗的中位数为5线，其中 89.0% 的患者为三重难治性患者。

中位随访3.0个月（范围0.7-22.1）。最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）是疲劳（33例，45.2%；1/2级31例，42.5%；3级2例，2.7%）；CRS（28例，38.4%；1级25例，34.2%；2级3例，4.1%）。没有患者出现≥3级CRS或因CRS而停止治疗。没有≥3级神经毒性事件。3级和4级TEAE分别报告31例（42.5%）和24例（32.9%）。

在所有剂量水平的患者中均观察到反应。在所有反应者中，86.5%（n=32/37）至少实现了VGPR，43.2%（n=16/37）实现了CR/sCR。在接受200-800mg剂量水平治疗的患者中，缓解率为75.0%（n=18/24）。Kaplan-Meier估计反应者反应≥8个月的概率为90.2%（95%CI：72.6-96.7），中位DOR未达到。该研究表明，REGN5458显示出可控的安全性和耐受性，在额外的随访期间没有观察到新的安全信号。在RRMM的三重至五重难治患者中观察到早期、深度和持久的反应。

小结

目前，双特异性抗体治疗MM的临床试验多为1、2期，但一系列临床研究显示出较好的安全性和缓解率。此外，BCMAxCD3双特异性抗体Elranatamab、FcRH5xCD3双特异性抗体Cevostamab、GPRC5D×CD3双特异性抗体talquetamab等新药也同样值得关注。

参考来源：

1.Niels W.C.J. van de Donk, et al. 2022IMS. Abstract#OAB-054.

2.Amrita Krishnan, et al. 2022IMS. Abstract#P-251.

3.Peter Voorhees, et al. 2022IMS. Abstract#OAB-055.

4.Jeffrey Zonder, et al. 2022IMS. Abstract#OAB-056.