目前，糖尿病肾病（DKD）是导致终末期肾脏病（ESKD）和患者接受肾脏替代治疗的主要原因之一。与估算的肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/min/1.73㎡的糖尿病患者相比，eGFR＜60 ml/min/1.73㎡的糖尿病患者更易发生心血管疾病与肾脏事件。因此，预防DKD患者的心血管疾病和肾脏事件是DKD管理中的重点。

2023年1月20日，BMC Cardiovascular Diabetology 发表了一篇来自中国台湾的研究报告。该研究发现，对于晚期DKD患者（eGFR＜30ml/min/1.73㎡）而言，与二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）相比，胰高血糖素样肽-1受体抑制剂（GLP-1RA）具有更好的肾脏保护能力并降低全因死亡风险，同时，两者在心血管保护方面无显著差异。

研究设计

这是一项队列研究，研究数据来自于长庚研究数据库（CGRD）。研究的入组条件为①2012年1月1日至2021年12月31日期间，首次使用GLP-1RA或DPP-4i的糖尿病患者；②入组患者的eGFR＜30ml/min/1.73㎡。研究的排除标准为①1型糖尿病；②年龄＜40岁；③基线eGFR缺失；④随访时间＜3月。

本研究的主要终点为心血管复合事件和肾脏复合事件。心血管复合事件的定义为心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中。肾脏复合事件的定义为eGFR下降＞50%或疾病进展为ESKD，且需要长期透析（不论是腹透还是血透）。次要终点为全因死亡的发生率、主要不良肢体复合事件（新诊断的外周动脉疾病、跛行、肢体缺血、肢体血运重建术或截肢）等。

研究结果

研究纳入2081例DKD患者，其中GLP-1RA组纳入了602例，DPP-4i组纳入了1479例。两组的基线特征见下表。

表1 入组患者的基线特征

主要终点方面，平均随访2.1年后，GLP-1RA组和DPP-4i组在心血管复合事件的发生风险方面无显著差异（13% vs. 13.8%；HR = 0.88；95% CI，0.68~1.13）（图1 A）。此外，不论是心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中，GLP-1RA和DPP-4i组之间无显著差异。在肾脏预后方面，与DPP-4i组相比，GLP-1RA组患者的肾病进展更慢，进展为需要长期透析的ESKD患者更少（23.4% vs. 27.45%；HR = 0.72；95% CI，0.56~0.93；P＜0.05）（图1 B）。在eGFR下降＞50%方面，GLP-1RA也优于DPP-4i（32.2% vs 35.9%，HR = 0.74；95% CI，0.60~0.91；P＜0.05）。此外，在GLP-1RA组中，疾病进展较慢，需要更多时间才能进展为依赖型血液透析患者（中位年：1.9年，四分位数范围：0.9~2.8年），明显优于DPP-4i组（1.3年，四分位数范围：0.6~2.4年）。

次要终点方面，与DPP-4i组相比，GLP-1RA组的全因死亡率显著降低（18.4% vs. 25.1%，HR = 0.71；95% CI，0.57~0.88；P＜0.05）（图1 C）。GLP-1RA组的主要不良肢体复合事件发生风险也有低于DPP-4i组的趋势（图1 D）。

图1 研究结果的曲线图

研究讨论

既往研究表明，在肾功能相对正常的2型糖尿病患者中，GLP-1RA与心血管复合事件发生风险降低相关，而在肾功能较差的患者中，GLP-1RA对复合心血管事件发生风险似乎没有影响。虽然，既往研究结论主要基于亚组分析或样本量较为有限，但却发现随着肾病的进展和肾功能的下降，肾病患者的卒中风险会升高，进而降低了GLP-1RA对心血管系统的保护功能。

此外，还有研究表明，与DPP-4i相比，GLP-1RA可以更好地保护肾功能，例如延缓eGFR下降，降低蛋白尿水平，或推迟接受替代肾脏疗法的起始时间。然而，这些研究往往排除了eGFR＜30ml/min/1.73㎡的晚期慢性肾脏病（CKD）或DKD患者。因此，本研究的研究结果或有益于晚期DKD乃至CKD合并2型糖尿病患者的药物选择。

总而言之，对于eGFR＜30ml/min/1.73㎡的DKD患者而言，与DPP-4i相比，GLP-1RA更能够保护患者肾功能，降低患者全因死亡率的发生，并且两种药物对患者心血管的作用无显著差异。

参考文献：

1.Yuan Lin, Te-Hsiung Wang, Ming-Lung Tsai et al. The cardiovascular and renal effects of glucagon-like peptide 1 receptor agonists in patients with advanced diabetic kidney disease, 20 January 2023.