前言

10月20日-24日（中欧夏令时间CEST），全球肿瘤领域的顶级学术会议欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里盛大召开。本次会议上，EXTENTORCH研究入选最新突破性摘要（LBA），并以口头报告的形式首度公布研究结果，备受瞩目。

医脉通有幸邀请到EXTENTORCH研究的Leading PI——吉林省肿瘤医院程颖教授，解读具体研究设计及亮眼研究结果，并分享对小细胞肺癌（SCLC）领域免疫治疗未来发展的独到见解。

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贴合临床，挑战高难度，EXTENTORCH研究精心打磨设计

医脉通：作为Leading PI，能否请您为我们介绍EXTENTORCH研究的背景和研究设计亮点?

程颖教授：近年来，免疫联合化疗成为广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗新标准。早在2019年EXTENTORCH研究开始入组时，仅有PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期研究公布了结果，当时PD-1抑制剂联合化疗对ES-SCLC是否同样有效还缺少数据。因此我们设计了EXTENTORCH研究这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究，旨在对比PD-1抑制剂特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性¹。

EXTENTORCH研究的设计有两大亮点：首先，EXTENTORCH研究在全国48家中心纳入442例经组织学或细胞学证实为ES-SCLC且未接受过全身系统治疗的患者，研究结果对中国临床实践更具指导价值；其次，研究采用双主要终点研究设计，主要终点包括研究者根据RECIST v 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），特瑞普利单抗成为全球首个ES-SCLC一线免疫治疗PFS和OS双主要终点阳性的PD-1单抗，不仅一次性回答了临床上所关注的两个指标，且在统计学上需要满足更高的要求，试验组和对照组间的差异需更显著才能达到阳性终点。

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图1. EXTENTORCH研究设计

PFS、OS双重获益，ES-SCLC患者高质量长生存可遇可期

医脉通：此次EXTENTORCH研究结果一经公布即获得广泛关注，可否请您为我们介绍具体的具体结果?

程颖教授：EXTENTORCH研究证实与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗可显著改善ES-SCLC患者的PFS和OS，且耐受性良好¹，具体研究结果如下：

➤ 显著延长PFS，改善患者生存质量

在PFS数据截止日期（2022年2月28日）时，中位随访时间为11.8个月。单纯化疗组和特瑞普利单抗联合化疗组分别获得87%和77%的PFS事件，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著改善（5.8个月vs. 5.6个月，HR= 0.667，P = 0.0002）。更可喜的是，特瑞普利单抗联合化疗组的1年PFS率更高（18.1% vs. 4.9%），较单纯化疗组提升近4倍，近1/5的患者实现1年无进展生存。

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图2. PFS分析（根据RECIST v1.1评估）

OS的数据截止日期为2023年4月20日，经过中位13.7个月的随访，单纯化疗组和特瑞普利单抗联合化疗组分别获得85%和78%的OS事件。单纯化疗组和特瑞普利单抗联合化疗组接受后续治疗的患者分别为69.4%和55.2%，单纯化疗组有更多的患者接受后续的PD-(L)1抑制剂的治疗（25.6% vs. 13.9%），且完成研究后继续接受≥3线的患者更多（59.4% vs. 39.5%）。但最终OS分析中，特瑞普利单抗联合化疗组的OS依然获得了显著改善（14.6个月vs 13.3个月，HR=0.798，P = 0.0327)，1年OS率更高（63.1% vs. 54.9%）。

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图3. OS分析

在今年ESMO会议上，我们也报告了这项研究疗效预测标志物的探索性分析结果。其中300例患者进行了全外显子组测序（WES），我们再次证实了无论肿瘤突变负荷（TMB）状态如何，免疫联合化疗的PFS和OS相似。我们这项研究的独特发现是，与存在整合素介导的黏着斑复合物基因组改变的患者相比，没有突变的患者接受特瑞普利单抗联合化疗治疗的PFS（4.14 个月vs. 6.24个月）和OS（10.81个月vs. 16.56个月）获益更显著，提示无整合素介导的黏着斑复合物基因组突变的患者是ES-SCLC中免疫联合化疗潜在获益人群，当然这需要更大样本的前瞻性研究进行验证。我们研究的初步结果为临床中筛选更能从特瑞普利单抗联合化疗方案中获益的人群提供了参考。

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图4. 生物标志物分析

SCLC侵袭性强，患者预后极差，治疗方案的安全性是临床医生和患者选择治疗方案时考虑的重要因素。EXTENTORCH研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗治疗整体耐受性良好，特瑞普利单抗联合化疗组和单纯化疗组在任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE）、≥3级TEAE、导致死亡的TEAE发生率相似。最常见的TEAEs为中性粒细胞、白细胞减少。特瑞普利单抗联合化疗组免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为28.8%，≥3级irAEs为9.9%。在中位随访13.7个月的时间中，未发生新的安全性信号。

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图5. 安全性分析

降低免疫治疗门槛，特瑞普利单抗将为ES-SCLC一线治疗提供新选择

医脉通：EXTENTORCH研究是目前唯一实现OS、PFS预设双终点的PD-1抑制剂研究数据，您认为EXTENTORCH双终点阳性结果对当前ES-SCLC的诊疗格局有何影响？对于未来评估免疫疗法联合化疗治疗获益的临床研究设计有何指导意义？

程颖教授：

此次EXTENTORCH研究取得双终点阳性结果，无疑为PD-1抑制剂治疗ES-SCLC的探索注入了一剂“强心针”，为PD-1抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC增添了新的证据，进一步丰富ES-SCLC患者的治疗选择。

据了解，国家药品监督管理局已受理特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应证申请，随着新适应证的成功获批，将突破ES-SCLC免疫治疗依赖进口高价药物的困境，患者每月仅需支付数千元即可接受治疗，ES-SCLC免疫治疗将全民可及。

关于EXTENTORCH研究对未来临床研究设计的指导意义，目前对SCLC患者而言，总生存期固然是硬道理，但反映有质量生存时间的PFS同样至关重要。在现有探索SCLC免疫疗法治疗获益并取得阳性结果的临床研究中，除IMpower133研究外，其它研究均仅设置OS单一主要研究终点。

EXTENTORCH研究两个主要研究终点双管齐下，充分满足SCLC患者的治疗需求；同时更早获得PFS数据，可向药品审评中心提供更早期的主要终点数据，为药物更早获批可及奠定了基础。EXTENTORCH研究一举实现OS、PFS双重主要研究终点，为后续临床研究的开展树立了标杆。

道阻且长，行则将至，SCLC免疫治疗未来可期

医脉通：目前已有多项研究充分证实了PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC的临床获益，您认为免疫疗法在SCLC领域未来还有哪些方向值得进一步探索？

程颖教授：目前，免疫治疗联合化疗已成为ES-SCLC患者的一线标准治疗方案，引领着ES-SCLC进入长生存时代。然而联合应用化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常的细胞亦有损害，增加了患者各类不良反应的发生风险；此外，与非小细胞肺癌相比，SCLC的免疫治疗的疗效仍有待进一步提高。因此仍需要探索更为高效和安全的治疗方案，满足SCLC患者的个体化治疗需求。

近年来，越来越多的研究者开始探索免疫治疗新靶点及其它联合策略。在今年的ASCO年会中，特瑞普利单抗与Tifcemalimab双免强强联合治疗难治性ES-SCLC的I/II期临床研究初步数据公布，数据惊艳²；且该模式针对局限期SCLC（LS-SCLC）的临床研究也已获得美国食品药品监督管理局同意正式启动，LS-SCLC免疫治疗将有望实现“从0 到1”的突破。在新型靶点方面，目前针对Notch&DLL3信号通路的治疗正在兴起；靶向B7-H3的抗体偶联药物也已在SCLC中开始探索并初显成效。

守得云开见月明，免疫治疗的兴起为SCLC患者的生存带来了极大的改善，相信未来随着研究进一步的展开，SCLC患者的生存期将不断突破，再迎更多高光时刻。