作为非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因突变类型，MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳突NSCLC的治疗前景也日渐明朗，同时这类药物的不良事件管理也变得日趋重要。

赛沃替尼是我国首个获批的特异性靶向MET-TKI。2023年，全国多学科临床专家共同制定并发布了《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》¹（后称“共识”）。共识结合了赛沃替尼安全性数据以及前期调研中广大临床医师的实际需求，基于循证证据和临床经验对赛沃替尼相关不良反应提出规范性的管理意见。本文特此梳理赛沃替尼常见不良反应及管理策略，以期为非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗之旅提供指导和支持。

赛沃替尼在MET ex14跳跃突变晚期NSCLC的应用

随着医学技术的飞速发展和靶向药物的火热研发，MET ex14跳突NSCLC迈向了精准诊疗新时代。作为中国首个上市的MET-TKI，赛沃替尼在中国积累了丰富的循证医学证据和真实世界经验。在赛沃替尼关键的II期单臂临床试验中，纳入了高比例的高龄（≥75岁：23%）、肺肉瘤样癌（36%）和脑转移（21%）的患者，患者基线状态差，但依旧展现出良好的疗效和可耐受的安全性。赛沃替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者的客观缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，中位生存期长达12.5个月。在安全性方面，赛沃替尼大多数不良反应为1~2级，最常见的治疗相关不良事件是外周水肿、恶心和转氨酶升高²，基本可以通过对症管理或调整剂量得到解决。基于这些结果，2023年赛沃替尼成功纳入国家医保，并成为2023年CSCO指南中MET ex14跳跃突变患者的后线治疗I级推荐方案³。

赛沃替尼治疗相关不良反应

赛沃替尼的安全性数据来自于5项临床试验，总计有345例肿瘤患者接受本品单药治疗，其中有338例患者［含关键性II期研究的70例MET ex14跳跃突变的NSCLC患者］暴露于推荐剂量及以上（≥400mg，每日一次）剂量水平。在接受≥400mg剂量的患者中，发生率≥10%的常见不良反应包括恶心（44.7%）、水肿（40.5%）、疲乏/乏力（31.1%）、呕吐（31.1%）、食欲减退（21.0%）、低白蛋白血症（17.2%）、贫血（16.6%）、发热（15.7%）、腹泻（13.6%），以及肝功能异常（11.8%），这些不良反应多为1~2级。整体安全性良好，也没有发生临床上比较关注的间质性肺病。

表1 在接受赛沃替尼的患者中不良反应的发生情况

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赛沃替尼常见不良反应管理

针对临床较为关注的赛沃替尼不良反应如恶心呕吐、外周水肿、发热、肝不良反应和过敏反应等，中国多学科专家共识提出了规范性的管理方案，旨在帮助临床医生优化治疗，提升患者获益。

恶心与呕吐

轻度的恶心和呕吐可以通过进食得到缓解，也可通过赛沃替尼剂量调整缓解。主诊医师可结合临床判断使用止吐剂或中医药进行治疗。对于未使用药物预防的患者，推荐使用5-HT3受体拮抗剂对症治疗。对于5-HT3受体拮抗剂预防或治疗失败的患者，可结合临床判断，考虑用药方案调整。

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图1 赛沃替尼相关恶心呕吐的处理流程

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图２赛沃替尼相关恶心呕吐的药物干预措施

外周水肿

在赛沃替尼治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现水肿的风险，在治疗过程中通过测量体重和体格检查监测外周水肿的发生，以期早期诊断和及时处理，有利于减少因外周水肿负担加重而出现的临床问题，包括疼痛、肢体肿胀、感觉异常以及皮肤感染等。在外周水肿发生前或发生1~2级外周水肿时，可通过生活方式干预或物理治疗缓解外周水肿；对于3级外周水肿，医师可结合临床判断进行药物干预。值得注意的是，外周水肿合并低钠血症的患者，可结合临床酌情考虑托伐普坦，但托伐普坦的应用尚缺乏大样本量的循证医学证据。此外，确定水肿的病因很重要，因为赛沃替尼治疗可能只是恶性肿瘤患者水肿的几种潜在原因之一。

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图３赛沃替尼相关外周水肿的处理流程

发热

在赛沃替尼治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现发热的风险，在治疗过程中定期监测体温，如出现体温升高，及时进行血细胞分析，以早期诊断并及时采用恰当的治疗方案和策略。同时叮嘱患者多饮水，促进药物排泄，减少药物在机体内蓄积。如体温得不到有效控制，可采用物理降温或解热镇痛药物降温，并考虑适当减少赛沃替尼用量，并预防性给予抗过敏药物。

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图４赛沃替尼相关发热的处理流程

肝不良反应

对于赛沃替尼所致肝损伤的预防主要从以下几个方面进行：通过宣教提高患者及家属对赛沃替尼所致肝损伤风险的意识，加强用药知情同意管理；在使用赛沃替尼治疗时，谨慎使用可能与和赛沃替尼发生相互作用的药物；加强基线评估，用药后定期进行肝功能检测；遵循说明书和指南合理用药等。

对于明确的药物性肝损伤（DILI），其治疗原则为：（1）及时停用赛沃替尼，尽量避免再次使用同类药物；（2）充分权衡停药引起原发疾病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；（4）药物性急性/亚急性肝衰竭等重症患者应在肝病专家指导下进行治疗，必要时考虑人工肝等治疗手段。

表2 赛沃替尼相关肝不良反应治疗调整措施

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过敏反应

通过宣教提高患者及家属对赛沃替尼所致过敏反应的意识，加强用药知情同意管理；用药前充分了解患者过敏史；提醒患者用药期间避免接触已知和潜在的过敏源。一旦发生急性速发型超敏反应，必须立即进行医学干预，并应永久停用赛沃替尼。当发生其他一般过敏反应时，可根据症状的类别和严重程度进行干预以及剂量调整或停药。

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图５赛沃替尼相关一般过敏反应处理流程

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图６赛沃替尼相关严重速发型超敏反应处理流程

结语

在决定药物治疗方案时，应综合评估疗效、安全性、医保政策及患者个体差异等多重因素。特别是MET ex14跳跃突变NSCLC患者是一个年龄更大的人群，更需加重视不良反应管理。例如，外周水肿是MET-TKI引发的最常见不良反应，了解其形成机制对于MET-TKI不良反应的有效管理至关重要。

《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》基于循证证据和临床经验对恶心、呕吐、外周水肿、肝不良反应、发热和过敏反应等不良反应提出规范性的管理方案，旨在帮助临床医生优化治疗，提升患者获益。因此，加强对共识的宣传，特别是在基层医院，对于提高患者依从性、减轻痛苦、提升生存质量具有重要意义。期望此共识的发布和推广能惠及更多患者，提高肺癌患者的长期生存率。

参考文献：

1. 张力, 王永生, 林丽珠, 等. 赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4) : 298-312.

2. Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164.

3. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.2023

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审批号：CN-127150

过期日期：2024-12-2