翻译：倒影无痕

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白质脑病如何诊断和鉴别诊断？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了1例23岁女性出现进展性健忘、步态不稳和跌倒，通过该病例的临床推理过程，一起学学白质脑病的临床诊断思路吧。

第一部分

患者为23岁女性，因“进行性健忘、步态不稳和跌倒3年”就诊。患者既往体健，为正常分娩儿，发育里程碑正常。直到她十几岁时才能出色地参加野外运动，并且是一位出色的舞者。在学习上，患者一直处于班级的中等水平，并完成了商业管理高级文凭。

大学毕业后，先在行政办公室工作，后在一家服装店从事零售工作，但难以胜任收银台和IT系统操作。患者于21岁生日时收到了一辆汽车，但由于无法学会安全驾驶于几个月后放弃驾驶。其母亲描述，患者经常丢失物品，需要不断提醒随身携带个人物品。

运动和舞蹈能力下降，多次摔倒；睡眠质量很好，但白天感到疲倦；否认情绪低落，但变得不那么健谈和孤僻。

患者姐弟三人，还有一个20岁的弟弟和一个12岁的妹妹；弟妹体健；无其他神经系统疾病或过早死亡的家族史；患者否认饮酒、吸烟或毒物使用史。

神经系统检查显示颅神经正常，肌张力、肌力、反射和感觉正常；肌张力障碍姿势，不能进行串联步态。Romberg’s 阴性。Addenbrooke第三版认知评估为70/100，有明显的额叶和执行功能障碍。头颅MRI显示广泛的脑室周围和深部白质信号变化，累及皮质脊髓束和脑干；脑室扩大、胼胝体和小脑显著萎缩（图）。

图：头颅MRI轴位FLAIR和矢状位 T2序列显示额叶为主的萎缩和广泛的白质高信号；胼胝体也有明显的高信号和萎缩。

问题思考：

1.鉴别诊断有哪些？

2.下一步该进行哪些评估？

第二部分

伴随脑白质改变的认知障碍和步态障碍的鉴别诊断范围很广，包括炎症/自身免疫（该患者的进展速度不支持）、感染性（无其他感染症状和慢性病程不支持）、肿瘤（该患者的进展速度不支持）、神经遗传（遗传退行性变、代谢疾病等）。初步实验室检查包括全血细胞计数、红细胞沉降率、肾/肝/骨/甲状腺功能、肌酐激酶、血清蛋白电泳、乳酸、维生素B12、叶酸、血清铜和铜蓝蛋白、HIV和梅毒血清学、抗核抗体、ANCA、抗磷脂抗体和广泛的副肿瘤抗体谱均正常或阴性。包括细胞学在内的脑脊液分析正常，寡克隆带阴性。EEG未显示任何癫痫样活动。最初的血液检查和完全正常的CSF均不支持神经炎症、感染性或副肿瘤性病因，因此高度怀疑遗传性疾病，包括线粒体细胞病或代谢性疾病。

问题思考：

1.如何修正鉴别诊断？

2.需要考虑哪些额外的检查？

第三部分

鉴于该病例无明显家族史，因此考虑常染色体隐性遗传疾病。白质营养不良的鉴别诊断范围很广，患者为此接受了血清氨基酸谱、超长链脂肪酸、维生素A和E、芳基硫酸酯酶 A、胆甾醇和尿有机酸检查。溶酶体酶检测显示芳基硫酸酯酶降低和尿硫苷脂升高。神经传导检查显示轻至中度长度依赖的大纤维、感觉为主的脱髓鞘性多发性神经病。代谢性疾病基因组揭示了ARSA基因中的纯合致病突变；c.1283C>T（Pro428Leu），确认为异染性脑白质营养不良（MLD）。复查头颅MRI显示MLD评分为21。患者两个弟妹基因检测也显示，弟弟也有同样的突变，并且其弟弟承认前几个月有轻微的注意力缺陷，但无其他症状；在认知测试和头颅MRI和神经生理学方面有轻微的额叶执行缺陷，与本患者相似。

问题思考：

1.考虑哪些治疗？

第四部分

异染性脑白质营养不良（MLD）是一种遗传性溶酶体病，呈进展性且不可治愈。在成人型中，该疾病可能会在20-30岁进展，通常在症状出现后6-14年内达到最大残疾。经爱尔兰和英国专家会诊，患者及其弟弟接受了造血干细胞移植（HSCT）。弟弟先接受了HSCT，但因失败接受了第二次HSCT；但出现了输血难治性全血细胞减少症并死于颅内出血。我们的23岁女性患者随后接受了HSCT。癫痫持续状态使移植后阶段变得复杂，但她很快稳定下来，现在在HSCT后24个月。认知和运动功能均已稳定。

讨论

MLD是一种罕见的溶酶体贮积症，导致芳基硫酸酯酶 A（ASA）缺乏。全世界每 160,000人中有1.0-1.8人患有MLD。ASA缺乏会导致未降解的硫苷脂在溶酶体中积累，特别是在髓鞘细胞（少突胶质细胞和雪旺氏细胞）中，导致中枢和外周神经系统进行性脱髓鞘。

MLD有三种临床表型：婴儿晚期、青少年和成人发病。欧洲数据表明，成人发病占大约20%。目前已经有超过150个ARSA突变报道，该患者携带的c.1283C>T （p.Pro428Leu）是常见的成人发病变异。临床上，成人MLD的初始症状通常是精神/情感性症状，随后出现智力能力下降并出现运动症状。

在MLD中，头颅MRI通常显示双侧脑室周围融合性白质改变，以额叶为主，早期可能保留静脉周围髓鞘，可出现典型的“虎纹征（tigroid）”——该患者未见。一项小型研究表明，只有50%的MLD患者存在“虎纹征”。额叶受累为主和胼胝体萎缩可见于疾病早期。疾病晚期，可见进行性皮层下白质扩展，累及U纤维和进行性萎缩。这些模式有助于与其他疾病鉴别，如成人发病的常染色体显性遗传性脑白质营养不良（MRI显示顶叶为主）和 X 连锁肾上腺脑白质营养不良（枕叶为主）。在线粒体疾病中，异常白质内可见小囊样病变，累及大脑和小脑白质以及双侧基底节。

MLD的最终诊断通常结合ASA酶活性定量分析和遗传分析。需强调的是在假性缺乏症中可以看到低ASA活性。此时，尿硫苷脂排泄可以区分MLD和假性缺乏。

目前，MLD尚无治愈性治疗方法。近年来，三种治疗方式得到关注：造血干细胞移植（HSCT）、酶替代疗法（ERT）和基因治疗。HSCT被广泛接受为早期MLD的治疗选择。移植患者神经病理学研究显示少突胶质细胞数量增多，供体巨噬细胞消化积累的硫苷脂，为少突胶质细胞提供神经保护。来自两项欧洲小型研究的患者会发生移植物抗宿主病和/或疾病快速进展，但接受早期治疗的个体患者生存期更长，总体运动结果优于非移植对照组。

小鼠模型中应用ERT显示外周组织中的硫苷脂储存有所减少，但在人类受试者中未显示获益效果。基因治疗（有或无ERT）似乎很有希望，但尚未发表针对成人发病MLD的试验。腺相关载体（AAV）基因疗法在动物研究中显示出治疗脑白质营养不良的前景。

临床表现的罕见性和多变性使得MLD的诊断在成年期变得困难。正如该患者所展示，系统性分析有助于本疾病的诊断。

参考文献：略。

原文索引：Dimitra Khalil Chaity, Conor Fearon, Michael Alexander, et al. Clinical Reasoning: A 23-Year-Old Woman Presenting With Cognitive Impairment and Gait Disturbance. Neurology published online September 13, 2022. DOI 10. 1212/WNL.0000000000201373