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III期POLO研究在2019ASCO大会上以最重磅的摘要形式公布。POLO研究创造了胰腺癌治疗的多个“首次”，首次建立了以生物标志物筛选的靶向治疗的研究模式，首次开展了胰腺癌维持治疗的研究，强调一线维持治疗。有专家也对POLO研究进行了进一步的审视和解读，观点近期发表在《Nature Reviews Clinical Oncology》（影响因子：34.106）。

胰腺癌急需靶向治疗策略

胰腺导管腺癌（PDAC）一般称为胰腺癌，是美国癌症死亡相关的第三大常见原因，预计2019年将有56,000例新诊断病例和45,000例死亡病例。胰腺癌诊断时多数患者已处于晚期，尽管在过去十年中有一些治疗进展，但有效的治疗方法仍然很少，目前胰腺癌仍然是一种几乎致命的疾病。

研究显示，与吉西他滨相比，FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+伊立替康+奥沙利铂）用于晚期胰腺癌有4.3个月的生存获益。但是，这种方案与较高比例的中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、腹泻和神经病变相关，从而限制了其长期使用。

同样，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药也显示出了1.8个月的适度生存获益，但代价是周围神经病变和骨髓抑制的风险增加（这项研究使该一线联合治疗方案获得了全球的批准）。因此，为进一步提高胰腺癌患者的生存率，需要开发新型的靶向治疗方案，同时需合理使用生物标志物驱动的治疗策略。

那些突变可能是PARP抑制剂的预测性标志物？

虽然基因组和技术取得了进步，但是基于预测性生物标志物的靶向治疗还没能在大多数胰腺癌转化为生存获益。有研究显示，在150例胰腺癌患者样本中，最常见的突变——KRAS体细胞突变（93％）、TP53（72％）、CKN2A（30％）和SMAD4（32％）目前还是不可用的治疗靶点。

值得注意的是，10％的肿瘤样本至少存在一种DNA损伤应答突变（种系或体细胞突变），包括ATM、BRCA1、BRCA2和PALB2，这些突变可能是PARP抑制剂的潜在预测生物标志物。

FDA是否会认可POLO研究的PFS获益？

POLO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估PARP抑制剂奥拉帕利用于经过至少16周的一线铂类为基础的化疗后未进展的BRCA1/2种系突变转移性胰腺癌维持治疗的疗效。主要的终点是无进展生存（PFS），次要终点是总生存（OS）。

奥拉帕利用于BRCA1/2突变的铂敏感患者的维持治疗，这是基于BRCA1/2突变可帮助识别对PARP抑制剂最敏感的患者，以及奥拉帕利已成功应用于卵巢癌患者的维持治疗。

研究共筛选了3315例患者，其中247例(7.5%)患者已证实存在种系BRCA1/2突变，最终纳入154例(5%)符合入组标准的患者。结果显示，奥拉帕利组的中PFS对比安慰剂更长(7.4个月vs. 3.8个月；HR 0.53, 95% CI 0.35 0.82；P=0.004)，但在中期分析中，OS数据还不成熟(中位OS为18.9个月vs. 18.1个月；HR 0.91, 95% CI 0.56 1.46；P = 0.68)。

目前还在进行随访以分析OS的最终结果，取得的结果令人兴奋和鼓舞，虽然有人认为PFS不足以作为维持治疗试验的主要终点，而应该以OS为终点。FDA是否会考虑带来的PFS获益作为批准这一关键领域的充分证据，还有待观察。

OS获益不显著原因何在？

POLO是一项国际上努力开展的试验，在12个国家的119个地区开展，是首个胰腺癌治疗领域的假设性策略、生物标志物驱动，并获得成功的III期研究。不过，有以下几点值得考虑，虽然中位PFS获得了3.6个月的明显改善，但中期分析时，OS并未获益。研究人员表示，造成这种差异的一个潜在原因可能是，安慰剂组的9例患者(15%)在疾病进展后接受了PARP抑制剂治疗，而试验方案中禁止交叉治疗。胰腺癌是一种侵袭性疾病，在临床实践中，治疗16周后完全停止治疗很少见，由于累积的毒副作用，患者往往会过渡到维持治疗。

值得注意的是，2018年ASCO大会上，PRODIGE35-PANOPTIMOX显示了类似的PFS结果，在继续使用FOLFIRINOX方案6个月患者和4个月FOLFIRINOX方案转换到5FULV方案维持治疗的患者中，中位PFS分别为6.3个月和5.7个月。

需联合治疗，更多标志物值得进一步探索

在57%的胰腺癌中发现种系BRCA1/2突变，这可能只反映了潜在目标人群的冰山一角。除了种系BRCA1/2突变外，在较小队列的临床研究中还发现，PARP抑制剂在体细胞突变癌症患者中也有抗肿瘤活性，这些癌症患者在难治性疾病和维持环境中都存在体细胞BRCA1/2突变，在PALB2突变患者中也有抗肿瘤活性。PARP抑制剂单药在晚期胰腺癌的活性一直低于乳腺癌和卵巢癌，这提示了联合治疗的必要性。

在一项还未发表的研究中，BRCA1/2突变晚期胰腺癌患者具有更高的微卫星不稳定性(MSI-H；4.8%)，在无BRCA1/2突变患者中为1.2%（P = 0.002），BRCA1/2突变患者中PD-L1表达和肿瘤突变负荷更高，两组中PD-L1表达和TMB分别为22%和11%（P < 0.001)，8.7突变/M和6.5突变/M（P < 0.001)。这些数据为评估PARP抑制剂或其他DDR蛋白抑制剂(如ATR抑制剂)联合免疫检查点抑制剂用于维持治疗和复发患者提供了理论依据。

PARP抑制剂的未来方向

大约30%的患者最初诊断时就表现为不可切除局部晚期疾病。对于这类患者，许多临床医生会采用诱导化疗的策略，若疾病不进展，再继续采用同步放化疗方案。但是，对后续维持治疗的最佳方案还没有达成共识。鉴于PARP抑制剂在增强放射治疗疗效的方面已得到广泛认可，或许可以在放化疗之后使用PARP抑制剂。除了维持治疗，一线非铂类为基础的化疗（如吉西他滨和白蛋白紫杉醇）之后，可考虑二线PRAP抑制剂用于DDR突变患者。

POLO研究表明提示了重要的一点是，生物标志物驱动的靶向治疗用于胰腺癌是可行的。值得注意的是，最新的NCCN更新版和ASCO指南目前均推荐对胰腺癌患者进行生殖系检测。我们现在需要利用这一优势，通过合理地组合优化PARP抑制剂的使用，以提高患者的获益，并将获益扩大到更广泛的具有分子特征的胰腺癌患者中。

参考文献：

Pant S, Maitra A, Yap TA. PARP inhibition - opportunities in pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jul 22. doi: 10.1038/s41571-019-0257-6. [Epub ahead of print]