心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。现今，房颤的治疗手段以病因治疗为主呈百花齐放状态，但针对其发病根源的研究进步缓慢。

近期，《Nature Genetics》上发表了一项迄今为止最大的房颤全基因组关联研究结果，通过全基因组分析揭示了几十个新的遗传风险因素，进一步扩大了房颤的基因谱。

房颤的病因多种多样，但其自身具有复杂的遗传性，因此，房颤基因层面的相关研究对从根源上了解房颤风险变异至关重要。

在这项房颤全基因组关联研究中，收集了50多万人的心脏健康数据，其中包含65 446例房颤患者，84.2％为欧洲人，12.5％为日本人，2％为非裔美国人和1.3％为巴西人和西班牙裔。

研究人员通过联合血统荟萃分析，确定了97个与房颤显着相关的基因座，包括67个在组合血统分析中发现的新基因座，还在欧洲特异性分析中发现3个特异性新基因座。

同时他们通过转录组分析，确定了57个房颤相关基因，其中42个与房颤全基因组关联研究的基因座重叠。这些结果加深了研究人员对房颤基础生物学途径的理解，并可能有助于房颤的治疗手段的发展。

图1 曼哈顿的联合血统荟萃分析结果

在97个房颤显着相关的基因座中，研究人员发现SCN5A和KCNH2这两个房颤基因座中含有抗心律失常药物的主要靶标基因。SCN5A可编码心脏中的钠通道，是钠通道阻滞剂如氟卡尼和普罗帕酮的靶标，而KCNH2可编码钾通道复合物的α亚基，是钾通道抑制药物如胺碘酮，索他洛尔和多非利特的靶标。

图2 转录组分析结果

其次，研究人员发现转录调控是控制房颤发病的关键因素。TBX3和TBX5编码的转录因子可以调节心脏传导系统的发育，而NKX2-5编码的转录因子是心脏发育的早期信号，并与先天性心脏病和心率有关。此外，由PITX2编码的转录因子的功能降低与成人房颤、左心房动作电位的缩短和钠通道阻滞剂治疗的调节有关。这就说明由TBX5和PITX2编码的转录调控网络对心房发育至关重要。

图3 房颤风险变异与危险因素的跨性别关联

在此基础上，研究人员进行了进一步的转录组分析，结果显示当房颤发生时，相关基因PRRX1的表达降低，而TBX5和KCNJ5的表达增加，这些发现支持了PRRX1，TBX5和KCNJ5在房颤中的作用。同时，他们还发现许多新的基因座内含有心律失常综合征的相关基因。

其中，CASQ2突变可导致儿茶酚胺能多形性室性心动过速，PKP2的致病变体可损害心肌细胞通讯和结构完整性，是心律失常性右心室心肌病的常见原因，而GJA5，KCNH2，SCN5A，KCNJ2，MYH7和NKX2-5已被证明与各种遗传性心律失常、心肌病或心血管传导系统疾病相关。

这项最大的房颤荟萃分析将房颤相关的基因座数量增加了三倍以上，扩大了房颤相关基因谱，为进一步评估房颤风险位点及相关基因功能奠定了基础。同时，这项研究结果还拓宽了研究人员对房颤所涉及的生物学途径的理解，并可能有助于房颤的治疗方法的进一步发展。

原始出处：Roselli C, et al. Multi-ethnicgenome-wide association study for atrial fibrillation. Nat Genet.2018 Jun 11.

来源：转化医学网

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