2023年3月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达拉非尼联合曲美替尼用于≥1岁且需要全身治疗的BRAF V600E突变型低级别神经胶质瘤（LGG）儿童患者。此外，FDA还批准了这两种药物的新口服制剂，适用于无法吞咽药丸的患者。此次批准主要基于CDRB436G2201研究。

研究简介

CDRB436G2201研究是一项多中心、开放标签、II期临床试验，研究人员在此分析了需要行一线全身治疗的LGG患者队列的研究结果。患者的BRAF突变状态可通过本地或中心实验室进行前瞻性评估，中心实验室还可通过对肿瘤样本进行回顾性评估以确定突变状态。患者以2:1的比例随机接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）或卡铂联合长春新碱（C+V）治疗。D+T的给药剂量取决于患者的年龄和体重，治疗持续至患者无法获益或毒性不可耐受。C+V的给药剂量分别为175 mg/m²和1.5 mg/m²（对于<12 kg的患者则为0.05 mg/kg），在为期10周的诱导治疗结束后，进行8个周期的维持治疗，每个周期为6周。所有患者完成至少32周的治疗后，进行初步的结果分析。研究的主要疗效终点是基于RANO LGG（2017）标准进行独立审查评估的总有效率（ORR）。其他疗效终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究的LGG队列共纳入110例患者，其中D+T组为73例，C+V组为37例。结果显示，D+T组的ORR为46.6%（95%CI，34.8%-58.6%），C+V组的ORR为10.8%（95%CI，3.0%-25.4%），D+T组的ORR存在显著获益（p≤0.001）。D+T组的中位缓解持续时间（DOR）为23.7个月（95%CI，14.5-NE），C+V组中位DOR尚不可评估（95%CI，6.6-NE）。D+T组和C+V组的中位PFS分别为20.1个月和7.4个月（HR=0.31，95%CI，0.17-0.55；p=0.001）。中期分析的OS结果未达到统计学意义。

针对接受D+T治疗的儿童患者群体（N=166）的汇总分析显示，，最常见（>20%）的不良反应包括发热（66%）、皮疹（54%）、头痛（40%）、呕吐（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、疲劳（31%）、皮肤干燥（31%）、腹泻（30%）、恶心（26%）、鼻衄和其他出血事件（25%）、腹痛（24%）和痤疮样皮炎（23%）。最常见（>2%）的3级或4级实验室异常包括中性粒细胞计数下降（20%）、丙氨酸转氨酶升高（3.1%）和天冬氨酸转氨升高（3.1%）。

推荐剂量

达拉非尼联合曲美替尼在儿童患者中的用药剂量基于体重，其中达拉非尼每日口服两次，曲美替尼每日口服一次，治疗持续至疾病进展或毒性不可耐受。

参考文献

1. FDA approves dabrafenib with trametinib for pediatric patients with low-grade glioma with a BRAF V600E mutation. News release. FDA. March 16, 2023.