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尽管近年来急性髓系白血病（AML）的一线治疗取得了进展，但大多数患者会发展成为复发/难治性（R/R）疾病。R/R AML患者使用标准化疗方法治疗后的中位总生存期（OS）为4-7个月，因此仍需要新的治疗方案。

约30%的新诊断AML患者伴有FMS相关酪氨酸激酶3（FLT3）的激活突变（包括内部串联重复突变[FLT3-ITD]和酪氨酸激酶结构域突变[FLT3-TKD]）。FLT3-ITD突变与新诊断和R/R AML患者的较高复发率和较低生存率相关。FLT3抑制是治疗FLT3突变（FLT3^mut）AML的有效临床策略。吉瑞替尼是一种选择性、强效、口服FLT3抑制剂，具有抗FLT3-ITD和FLT3-TKD AML的活性。维奈克拉是一种选择性口服BCL-2抑制剂。在FLT3^mut AML的临床前模型中，吉瑞替尼与维奈克拉具有协同作用。研究者推断，维奈克拉联合FLT3抑制剂可能会导致更早、更深入地消除导致化疗耐药性疾病的FLT3^mut克隆，因此进行了一项研究，评估了维奈克拉联合吉瑞替尼（VenGilt）治疗R/R FLT3^mut AML患者的疗效。

研究方法

这项Ib期、开放标签、剂量递增/剂量扩展研究从美国11个中心招募了FLT3野生型（FLT3^WT）和FLT3^mut（剂量递增）或FLT3^mut（剂量扩展）R/R AML患者。患者每天一次口服400mg维奈克拉和每天一次口服吉瑞替尼80mg或120mg。主要终点是安全性、推荐II期剂量（RP2D）和改良的复合完全缓解（mCRc）率（完全缓解[CR]+CR伴血细胞计数未完全恢复[CRi]+CR伴血小板计数未完全恢复[CRp]+形态学无白血病状态[MLFS]）。

研究结果

1.患者特征

2018年10月29日至2020年12月30日，共有61例患者入组。中位年龄为63（范围，21-85）岁，基线特征详见表1。在56例FLT3^mut患者中，36例（64%）曾接受过FLT3 TKI。维奈克拉的中位暴露持续时间为2.6（范围，0.07-16.8）个月，吉瑞替尼为2.6（范围，0.1-17.2）个月。

表1

2.RP2D

400mg维奈克拉每天一次，120mg吉瑞替尼每天一次为RP2D。

3.安全性

59/61例（97%）患者经历了3/4级AE，不考虑归因（表2）。无可逆性后部脑病综合征或分化综合征病例发生。46例（75%）患者经历了严重的AE，发热性中性粒细胞减少症（27/61，44%）和肺炎（8/61，13%）最常见（≥10%）。与维奈克拉和吉瑞替尼相关最常见（≥25%）的3/4级AE分别是白细胞计数减少（36%；33%）、血小板计数减少（25%；20%）和贫血（25%；20%）。AE分别导致31例（51%）和29例（48%）患者中断维奈克拉和吉瑞替尼。9例（15%）因AE停用了维奈克拉，8例（13%）因AE停用了吉瑞替尼。

表2

所有患者的30天和60天死亡率分别为0和13%（8/61）。在研究中的42例死亡中，29例死于疾病进展，10例患者死于AE。

4.疗效

在任何剂量治疗的FLT3^mut患者（n=56）中，mCRc率（CR+CRi+CRp+MLFS）为75%（42/56例；CR，18%；CRi，4%；CRp，18%；MLFS，36%），中位随访17.5（范围，0.8-27.5）个月，中位DOR为4.9个月（95%CI，3.4-6.6；图1）。至首次mCRc的中位时间为0.9（范围，0.7-3.5）个月。CRc率（CR+CRi+CRp）为39%（22/56例），中位DOR为4.9个月（95%CI，2.6至未达到[NR]）。至首次CRc的中位时间为2.1（范围，0.7-4.6）个月。

图1

所有FLT3^mut患者的中位OS为10.0个月（95%CI，6.3-12.3）（图2A）。在接受任何剂量治疗的FLT3^mut患者中，21例既往未暴露于FLT3 TKI的患者的mCRc率为67%（14/21，CR，29%；CRi，5%；CRp，14%；MLFS，19%），35例既往暴露于FLT3 TKI的患者的mCRc率为80%（28/35例；CR，11%；CRi，3%；CRp，20%；MLFS，46%）（图1）。既往未暴露和曾暴露FLT3 TKI的患者的中位OS分别为10.6个月（95%CI，3.1-20.9）和9.6个月（95%CI，4.2-11.6）（图2B）。在既往暴露于维奈克拉的FLT3^mut患者中（n=10），mCRc率为60%，中位OS为6.7个月（95%CI，1.7-10.6）。

图2

研究结论

VenGilt在R/R FLT3^mutAML患者中诱导了高mCRc率和分子反应率，包括那些既往多线治疗失败的患者和那些既往暴露于≥1次FLT3 TKI的患者，大多数缓解患者达到分子反应，反应迅速发生，表明这种联合方案可以诱导深度FLT3克隆反应。尽管这项Ib期研究的结果受到样本量较小的限制，但它提供了一个支持维奈克拉联合FLT3抑制剂治疗FLT3^mutAML的证据。虽然这种全口服方案是为门诊给药而设计的，但需要注意骨髓抑制和严重感染的可能性。

参考来源：Naval Daver, Alexander E Perl, Joseph Maly, et al. Venetoclax Plus Gilteritinib for FLT3-Mutated Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia.J Clin Oncol. 2022 Jul 18;JCO2200602. doi: 10.1200/JCO.22.00602.