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系统性轻链（AL）型淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关, 少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。达雷妥尤单抗（DARA）皮下制剂是全球首个获批治疗AL型淀粉样变性的药物，为AL型淀粉样变性患者带来了新的治疗选择。第64届美国血液学会（ASH）年会将以线下+线上结合的形式于2022年12月10日~13日召开，大会即将进一步公布北京协和医院李剑教授及其团队在AL型淀粉样变性的II期研究最新数据，同时有多篇AL型淀粉样变性治疗相关的重磅研究数据发布。值此之际，医脉通诚邀北京协和医院李剑教授，结合ASH年会最新发布的相关研究，分享对AL型淀粉样变性治疗的最新见解，以飨读者！

医脉通：AL型淀粉样变性是系统性淀粉样变性最常见的类型，其临床表现多样，诊断治疗困难，大多数患者诊断时即为晚期，尤其是心脏受累患者，其早期死亡率较高，预后不良。今年ASH会议将公布您带领团队开展的达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松（DVd）治疗晚期AL型淀粉样变性的II期前瞻性研究的更新数据（Poster1915），能否请您详细介绍一下本次会议更新的结果？

李剑教授

DARA目前已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于AL型淀粉样变性的治疗，并在初治及复发难治性AL型淀粉样变性患者中均取得了良好疗效。但对于晚期尤其是心脏受累的高危患者，临床研究数据仍然不足。本项研究是一项前瞻性、开放标签、单中心II期临床试验，旨在评估DVd联合方案在心脏受累的AL型淀粉样变性患者中的有效性和安全性。目前该研究已完成计划的40例新诊断Mayo 2004分期为3a和3b期AL型淀粉样变性患者的入组，中位年龄59岁，中位N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）为7801（803-35000）ng/L，中位心肌肌钙蛋白（cTnI）为0.17（0.07-3.07）μg/L，中位dFLC为274（72-2966）mg/L。其中24例患者纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为III级或IV级。

所有患者接受DVd方案治疗，中位治疗周期为8个周期。随着治疗时间和随访时间的延长，患者的血液学缓解深度逐渐加深，治疗3个月时的总缓解率（ORR）为82.5%，其中完全缓解（CR）率为45%，52.5%患者达到严格的dFLC缓解。此次数据也更新了患者微小残留病（MRD）的结果，9例患者完成了12个周期的治疗，其中6例患者达到MRD（1×10-5）阴性。另外，患者在6个月时，心脏缓解逐渐加深，缓解率达38.2%。随访9个月时，中位总生存（OS）期尚未达到，总体人群6个月OS率为77%，其中3a期与3b期患者6个月OS率分别为90%和65%（图1）。

在安全性方面，常见不良反应主要为可预期的不良事件包括感染、腹泻等胃肠道不良事件，其中1例患者出现4级腹泻，考虑与硼替佐米用药相关，对症治疗后症状改善¹。

以上研究结果显示DVd联合方案在晚期心脏受累的AL型淀粉样变性患者中具有良好的安全性和疗效。
今年ASH公布的数据，相比2022年EHA数据的主要特点是延长了研究的中位随访时间（4.5个月延长至9个月），可以看到随着随访时间的延长，患者ORR及CR比例均有所提高。另外本项研究通过长期随访，报告了患者MRD阴性情况。基于以上数据可知，DARA联合方案治疗AL型淀粉样变性患者，随着治疗时间延长，患者血液学缓解及器官缓解比例均进一步提高。

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图1 3a期与3b期AL型淀粉样变性患者OS

医脉通：心脏受累是AL型淀粉样变性患者生存的主要预测因素之一，早期死亡仍然是常见的并发症，特别是对于Mayo 3b期心脏受累患者。能否请您结合ASH年会公布的相关数据谈谈此类患者的治疗进展？

李剑教授

今年ASH年会中即将发布EMN22研究最新进展（Oral 761），该研究在2021年ASH年会及2022年EHA年会中均进行了更新汇报。EMN22研究是一项正在进行的II期、开放标签、国际多中心研究，计划入组40例3b期初治AL型淀粉样变性患者，接受DARA单药治疗。更新结果显示，目前对已入组的29例患者进行疗效分析，中位随访9.4个月，患者中位OS为9.4个月，3个月和6个月OS率分别为72.4%和62.1%。21例患者达到最佳血液学缓解，其中20.7%患者达到CR，27.6%患者达到VGPR（表1）。所有患者均在6个月内得到缓解，且治疗6个月时观察到心脏缓解率为27.6%（表2）²。以上数据表明，DARA单药治疗高风险（3b期）患者，显示出具有临床意义的血液学及心脏缓解，且未出现新的安全性事件。

表1. 患者1周、1、3、6个月的血液学缓解情况

表2. 患者3个月与6个月的器官缓解情况

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医脉通：DARA的获批逐渐改变了AL型淀粉样变性的治疗格局。ASCT作为治疗选择之一，在符合移植条件的初治患者治疗中占据着重要地位。能否请您结合ASH年会相关数据，谈谈对于AL型淀粉样变性患者，DARA或ASCT的治疗时机问题？

李剑教授

目前对于早期适合移植的AL型淀粉样变性患者，自体造血干细胞移植（ASCT）与DARA的治疗时机成为在临床中备受瞩目的问题，且目前仍缺乏充足的循证医学证据支持。在真实世界中，行ASCT整体比例包括在欧美国家中，均呈现下降趋势。在本次ASH年会中发布了一篇单中心真实世界研究（Poster1905），分析比较了DARA组与ASCT组的疗效与安全性情况。

此项回顾性研究共纳入102例初治AL型淀粉样变性患者，44.7%患者疾病分期为Mayo 3-4期。中位随访11.8个月，其中80例患者接受了ASCT治疗（ASCT组），20例患者接受DARA为基础的诱导治疗且未进行ASCT巩固治疗（DARA组）。ASCT组41例患者移植后达到血液学≥VGPR，43例患者在ASCT后死亡。DARA组11例患者达到血液学≥VGPR。同时，研究发现接受DARA治疗较未接受DARA治疗可显著延长患者的中位OS（NR vs 23.3个月，p=0.015，图2a）。且与ASCT组相比，DARA组患者的OS具有延长趋势（NR vs 32.6个月，p=0.1，图2b）。虽然两组患者2年PFS率无显著差异，但DARA组未观察到疾病进展。另外，相较于接受ASCT治疗，Mayo3-4期患者接受DARA治疗后死亡率显著降低（20% vs 71%， p=0.002）³。

以上数据表明即使在疾病晚期，以DARA为基础的治疗方案相较于ASCT，可能相对更为安全且有效。因此，这项单中心回顾性研究也为临床提供了一些可参考的数据，以DARA为基础的方案治疗晚期初治AL型淀粉样变性患者，具有良好的安全性及疗效。但是对于早期适合移植的AL型淀粉样变性患者，应优先进行移植治疗还是优先DARA联合治疗仍有待确证。

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图2 a. DARA对患者OS的影响 b. ASCT组与DARA组的OS情况

医脉通：请您谈谈未来DARA在治疗AL型淀粉样变性患者中的应用前景及值得探索的研究方向。

李剑教授

DARA作为抗CD38单抗药物在初治及复发难治性AL型淀粉样变性的治疗中均占据了重要地位，未来DARA值得探索的方向主要可能在两方面。一方面是在诱导治疗领域之外的其他领域的应用，例如DARA在巩固治疗、移植后的维持治疗或在获得比较好的血液学缓解后的长期维持治疗中能否改善患者的PFS是临床中十分关注的问题。另一方面值得探索的是，DARA与何种药物的组合能够发挥更佳疗效。目前而言，DARA联合Vd、Rd、Md、VMd等均显示出良好的疗效及安全性，未来多种药物的联合值得探索。另外，对于特殊亚型例如t（11；14）患者，DARA联合维奈克拉方案能否获得更佳疗效，也期待更多数据支持。新药时代的来临，DARA与新药的联合也值得期待，例如新型单克隆抗体CAEL-101治疗AL型淀粉样变性的临床试验正在进行中，未来DARA与之联合或可产生更佳疗效。

李剑教授

北京协和医院血液内科，主任医师，博士生导师，副主任

中华医学会血液学分会委员

北京医师协会血液科医师分会副会长

北京医学会血液学分会委员

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中华血液学杂志编委

参考文献：

[1] Gao YJ, et al. 2022 ASH.Poster 1915.

[2] Kastritis E, et al.2022 ASH.Oral 761.

[3] Yilmaz H, et al. 2022 ASH.Poster 1905.