B细胞成熟抗原（BCMA）广泛表达于成熟B细胞和正常及恶性浆细胞表面，而在其他正常细胞上低表达，在CD34+造血干细胞上不表达，因此被认为是嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法治疗复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）的理想靶点。既往研究表明，81%-97%的R/R MM患者接受靶向BCMA的CAR-T疗法后可达到缓解。但仍有部分MM患者在接受靶向BCMA的CAR-T治疗后复发，既往研究表明该疗法失败的最常见原因是细胞表面BCMA表达减少或BCMA发生改变。因此，开发其他靶点的CAR-T疗法至关重要。

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GPRC5D是G蛋白偶联受体家族的成员之一，是一种C型7次跨膜受体蛋白，其在骨髓恶性和正常浆细胞上的表达比在外周血浆细胞上，至少高500倍；在其他正常组织中，仅毛囊细胞表达GPRC5D。早期临床前研究表明，靶向GPRC5D的CAR-T细胞在MM人异种移植模型中具有显著活性。因此，徐州医科大学附属医院徐开林教授团队开展了一项II期临床试验，探索了靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法在R/R MM患者（包括既往接受过靶向BCMA CAR-T疗法的患者）中的疗效和安全性。

研究方法

该研究为单中心、单臂、II期临床试验（ChiCTR2100048888）。患者纳入标准包括，年龄18-70岁；组织学确诊为MM；Karnofsky功能状态评分为50及以上；预期寿命超过12周；无活动性感染；无严重的肝脏、心脏和其他疾病；符合国际骨髓瘤工作组R/R MM的诊断标准。排除标准包括，有精神或心理疾病；严重过敏史或对白细胞介素-2有严重过敏史。在输注靶向GPRC5D的CAR-T细胞前，所有患者均接受了清除淋巴细胞的预处理方案，具体方案为氟达拉滨（30mg/m²每天一次，第-5、-4和-3天）和环磷酰胺（750mg/m²每天一次，第-5天）。第-2天到第21天，患者随机分配接受全反式维甲酸治疗（ATRA，10mg/m²，每天两次）。在第0天，患者接受单次静脉输注靶向GPRC5D的CAR-T细胞，剂量为2×10⁶/kg。主要终点是患者的总缓解率，包括严格完全缓解（CR）、CR、非常好的部分缓解（VGPR）和部分缓解（PR）；次要终点是安全性结果。

研究结果

01患者基线特征

该研究最终纳入了33例R/R MM患者，均接受了靶向GPRC5D的CAR-T疗法，并评估了疗效和安全性。患者中位年龄为58岁（39-70），18/33例（55%）为男性。从MM确诊至靶向GPRC5D的CAR-T细胞输注的中位时间为31.5个月（4.8-96.0）。12/33例（36%）患者的R-ISS（修订的国际分期系统）分期为III期，11/33例（33%）患者有髓外受累，12/33例（36%）患者为高肿瘤负荷，13/33例（39%）伴有高危细胞遗传学特征。复发前患者接受的中位治疗线数为4（2-12）。9/33例（27%）患者先前接受过靶向BCMA的CAR-T疗法。所有患者的具体基线特征如表1。

表1.纳入患者（n=33）的临床基线特征

02疗效结果

该研究的中位随访时间为5.2个月（3.2-8.9）。在33例患者中，总缓解率为91%（95%CI，76-98），其中11例（33%）为严格CR、10例（30%）为CR、4例（12%）为VGPR和5例（15%）为PR。患者达到首次缓解的中位时间为0.5个月（0.5-3.0），达到最佳缓解的中位时间为1.8个月（0.5-6.0）。在30例总缓解患者中，3例（10%）出现疾病进展；在21例达到CR或严格CR的患者中，仅有1例在靶向GPRC5D的CAR-T细胞输注后的171天，出现了疾病进展。接受ATRA治疗的患者与未接受者相比，缓解率无显著差异。先前接受过靶向BCMA的CAR-T治疗的9例患者，均达到了部分及更好程度的缓解，其中2例患者先前接受过多次靶向BCMA的CAR-T疗法，且最后一次输注未达到缓解。33例患者接受靶向GPRC5D的CAR-T疗法后的缓解情况如图1。

图1.33例患者接受靶向GPRC5D的CAR-T细胞输注后达到缓解的具体时间

03安全性结果

血液学毒性事件是最常见的不良事件（AE）。3级及以上的血液学AE包括中性粒细胞减少症（33[100%]）、贫血（17[52%]）和血小板减少症（15[45%]）。3-4级中性粒细胞减少的中位持续时间为14天（2-76），贫血的中位持续时间为24天（4-67），血小板减少的中位持续时间为29天（5-67）。25/33例（76%）患者被观察到细胞因子释放综合征（CRS），均为1级或2级，未观察到3级及以上的CRS。观察到CRS的中位时间为输注后7天（1-18），中位持续时间为3天（1-8）。3/33例（9%）患者在CAR-T细胞输注后，被观察到神经毒性事件，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和其他神经毒性事件。具体不良事件如表2。

表2.患者接受CAR-T细胞输注后的不良事件

研究结论

该研究表明，R/R MM患者接受靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法后的总缓解率很高，所有CRS的事件等级为1-2，且ICANS的发生率较低。总之，靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法是既往接受靶向BCMA的CAR-T细胞疗法后进展或难治MM患者非常有潜力的治疗选择。