肝细胞癌（HCC）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，然而临床一直没有公认有效预防HCC术后复发转移的治疗方案。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗在肝癌领域开辟了“新战场”。以阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案）为代表的靶免联合治疗更是填补了当前肝癌药物辅助治疗领域的空白，给肝癌术后高危复发患者带来更多的治疗选择，也为肝癌的临床实践带来了新的启发。基于此，罗氏制药中国联合医脉通共同打造“聚焦辅助，与TA同行”肝癌辅助治疗系列访谈，助力我国肝癌治疗迈向新台阶。本期特邀四川大学华西医院文天夫教授和北京大学肿瘤医院邢宝才教授就肝癌辅助治疗的研究进展与未来发展方向发表真知灼见。

山重水复疑无路，柳暗花明又一村：

探寻肝癌术后复发的“破冰”之路

全球肝癌新发病例和死亡病例中，我国占据近50%。2020年全球癌症数据显示，我国肝癌的发病和死亡人数分别为41.0万和39.1万。与日本原发性肝癌BCLC A期占60%-65%不同，我国多数肝癌患者初诊时便已处于中晚期，仅约30%的患者可以接受手术治疗^1,2。

文天夫教授介绍，随着国内顶级中心的先进技术水平不断提升以及新药研发的进步，临床专家发现，中晚期肝癌患者也有机会从手术切除中获益。相较于外国指南，我国肝癌诊疗规范对于外科切除的适应证更为广泛，但这同样可能带来较高的术后复发率。数据显示，HCC经肝切除术后5年复发转移率高达40%-70%，具有高危因素的HCC患者术后复发率更高，5年复发率高达82%¹。另外，患者肝炎、肝硬化的发展，也使切除术后肝癌患者的预后不良情况“雪上加霜”。因此，术后的高复发率是制约HCC患者5年生存率提高的主要原因，也是外科医生面临的重要挑战之一。

邢宝才教授指出，自上世纪五十年代，数代肝胆外科医师开始致力于寻找“解决方案”，以打破居高不下的术后复发率对患者生存时间的掣肘。然而，患者术后预后不佳的“魔咒”始终难以破解。直到分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗等更多疗法的相继问世，中晚期肝癌患者终于迎来新的“转机”。IMbrave150研究的成功，打开了晚期肝癌靶免治疗时代的大门。基于IMbrave150研究的阳性结果，临床专家们开展了“T+A”方案作为术后辅助治疗的IMbrave050研究^3,4。

破晓而生，踏浪前行：

IMbrave050研究引领肝癌辅助治疗新方向

IMbrave050 是一项全球、多中心、开放标签、随机III期研究，旨在评估“T+A”方案作为术后辅助治疗，对疾病复发风险高的早期HCC患者的疗效^3,5。

数据显示，中位随访时间17.4个月时，“T+A”方案对比主动监测可降低28%的肝癌复发或死亡风险。无复发生存期（RFS）获益在各关键临床亚组（无论是乙肝病毒相关的，丙肝病毒相关的，还是非病毒性肝炎人群）中总体一致。提示了“T+A”方案可有效改善多种病因导致的高复发风险肝癌患者的预后。并且，该方案每3周注射1次，两种药物同时注射，使用方便。在数据分析时，关键次要终点——总生存期（OS）尚不成熟（7%事件率）。

文天夫教授介绍，对于抗肿瘤药物而言，OS是追求的终极目标。然而，当生存期延长、难以将 OS 作为主要终点时，RFS可以作为替代终点。IMbrave050研究中，HR=0.72，意味着研究组较对照组可降低28%的复发或死亡风险，患者获益显著，但OS数据尚不成熟，RFS替代OS作为该研究的终点也能反映“T+A”辅助治疗对于根治性切除或消融术后HCC患者预后的影响。邢宝才教授补充道，肿瘤复发多集中于术后2年内，因此17.4个月的中位随访时间可较为有效地监测“T+A”方案辅助治疗对RFS的影响。另外，对于术后辅助治疗的患者而言，治疗方案不仅需在手术获益基础上进一步提高患者生存获益，还要注意治疗方案的安全性和生活质量。IMbrave050研究为了降低患者出血风险，在研究设计上，排除了较为严重的胃底食管静脉曲张人群，旨在保障患者的安全性。可以看到，“T+A”方案的安全性特征与该组合两种治疗药物的已知安全性特征和基础疾病一致，患者耐受性良好。然而，“是药三分毒”，免疫检查点抑制剂也有其独特的不良反应。邢宝才教授强调，临床医师在采用以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的治疗方案时应加强不良事件管理，以实现“早发现、早干预”的目标。在2023年ASCO大会上，IMbrave050的患者报告结局（PRO）分析还显示，在切除或消融治疗后，采用“T+A”方案辅助治疗高复发风险HCC患者，不会导致健康相关生活质量（HRQoL）或功能出现具有临床意义的恶化。对于肝癌术后辅助治疗的药物干预起始时机，文天夫教授建议患者术后3至4周可考虑为患者实施术后辅助治疗方案。通常情况下，此时患者肝功能、血液细胞水平等已基本恢复正常，患者更有可能从药物治疗中获益。文天夫教授还提出，对于晚期肝癌患者的治疗，即便是外科医生，通常也并不推荐首选手术治疗。在IMbrave150研究中，中国亚组患者采用“T+A”方案后，中位OS突破了24.0个月，而这部分人群即便行手术治疗，往往也难以达到这一效果。

目前，肝癌领域“百花齐放、百家争鸣”，如何在众多疗法中，选择更适合患者的方案，还需要综合考虑患者治疗的疗效、安全性、患者经济情况等。从目前的经验来看，单纯使用TKI或免疫治疗往往疗效有限，联合疗法有望使患者进一步获益。数据显示，“T+A”方案的客观缓解率（ORR）可达30%，而在“T+A”方案的基础上联合局部治疗有望获得更高的ORR。目前，更多免疫治疗联合TKI的研究也正在开展中，尽管“几家欢喜几家愁”，但这些探索为今后的临床研究提供了新的思路与方向。

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索：

筛选获益人群、推动科研成果转化，仍任重而道远

在肝癌领域，临床相关研究进展很多，但对于如何将阳性的临床试验结果转化到临床实际工作中，还需要更多理论思考与实践探索。邢宝才教授介绍，临床研究取得阳性结果，即提示符合入组标准的患者人群可通过某一治疗手段得到更优生存获益，如IMbrave050研究入组的是接受了手术切除或射频消融的HCC患者，这些患者存在肿瘤复发的高危因素。对于手术切除患者，高危因素包括：肿瘤直径>5cm、肿瘤数目超过3枚、血管侵犯（包括微血管侵犯或 Vp1-2型的门静脉癌栓）、肿瘤差分化；对于消融患者，高危因素包括：肿瘤单发者，直径2-5cm，或肿瘤数目不超过4枚，肿瘤直径不超过5cm，这些患者均可通过“T+A”辅助治疗获益。而对于不符合研究入组标准的患者，临床医师应谨慎选择其治疗方案，以防止“过度治疗或无效治疗”。

对于肝癌领域的未来发展，邢宝才教授认为，除疾病预防及早筛早诊，规范化诊疗是未来应进一步强化、探索的方向之一。以术后辅助治疗为例，如何通过术后MRD、ctDNA等技术指导后续治疗，如何选择更适合患者的影像学检查方式，以及如何筛选获益优势人群等在未来仍待进一步探讨。另外，有研究发现，双特异性抗体在晚期肝癌系统治疗中具有较好的疗效及安全性，未来可进一步探索双特异性抗体等创新疗法在辅助治疗中的应用前景。

随着疾病领域不断取得突破性进展，也吸引着越来越多的学者和医生投身于相关研究。文天夫教授分享道，尽管目前肝癌治疗的手段层出不穷、研究进展不断更新，但若是临床医生没有真实的用药体会，则往往无法做到“运用自如”，当然也不会有信心将该方案推荐给患者使用。因此，积累更多肝癌诊疗实践经验不容忽视。

总体而言，靶免治疗或局部联合靶免的综合治疗手段有望改变中晚期肝癌患者的治疗格局，为患者带来更好的生存及生活质量。对于如何筛选优势人群，如何针对乙肝或丙肝病毒感染进行规范化预防、识别和诊治，如何积累更多经验以全面提升患者获益，今后仍需进行更多探索。

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