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陈健梅广东省茂名市人民医院

风湿免疫科副主任医师

广东省医学会粤港澳大湾区风湿免疫联盟成员

广东省医学会基层医药学会风湿病学分会常务委员

茂名医学会风湿分会副主任委员

患者病程简述

基本情况：44岁女性患者，2012年12月入院治疗。

主诉：对称性外周关节肿痛1年伴晨僵超过1小时。

现病史：2012年因出现对称性外周关节肿痛1年伴晨僵超过1小时，第一次来我院就诊。

既往史：无特殊。

家族史：否认家族遗传性、传染性疾病史，家族中无类似病史者。

体格检查：脊柱、四肢无畸形，双腕关节、双手近侧指间关节（PIP）、掌指关节（MCP）均压痛，未见肿胀畸形。双膝关节红肿，活动时可扪及骨擦感。步行缓慢，步态不稳。

实验室检查：类风湿因子（RF）122.50 IU/ml、C反应蛋白108.40 IU/ml、红细胞沉降率（ESR）118.00 mm/h、血色素92g/L，血小板 458* 10^9/L。

辅助检查：膝关节正、侧位X线显示，双膝关节各骨关节缘见唇状骨质增生影；关节间隙狭窄，关节面见骨质增生、硬化现象；未见明确游离体；周围软组织肿胀，未见明确钙化影，提示双膝关节退行性骨关节病。

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右手掌X线显示，右手指间关节、掌指关节及右腕关节周围软组织肿胀，关节邻近骨质疏松，关节面模糊、不整，见斑点状及小囊状密度减低骨质破坏区；关节间隙狭窄；各腕骨骨质疏松，边缘不清，见斑点状及小囊状密度减低骨质破坏区，符合右手关节炎X线征。

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临床诊断及鉴别诊断：

1、类风湿关节炎；

2、骨质疏松；

3、骨关节炎。

患者治疗史：

原治疗方案：

1) 2012年确诊为类风湿关节炎。予甲泼尼龙片8mg qd、美洛昔康7.5mg qd、甲氨蝶呤10mg qw、维生素D 0.25ug qd；

2) 2013年6月甲氨蝶呤增加为15mg qw，甲泼尼龙片减少为4mg qd；

3) 2014年4月注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白规范治疗，症状稍缓解，但维持时间短，1年后治疗无效，逐渐出现关节肿胀、畸形；

4) 2015年停注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，加来氟米特20mg qd治疗。胃肠道副作用，来氟米特减少为10mg qd；

5) 2017年曾到湛江就诊，停来氟米特，服用艾拉莫得，症状缓解，因医院断药，未能坚持服药；

6) 2018年加用枸橼酸托法替布片治疗7个月，无效，停用；

7) 2020年6月调整为阿达木单抗40mg q2w联合甲氨蝶呤15mg qd、羟氯喹0.2 bid、泼尼松5mg qd，维生素D qd治疗，症状改善不明显，出现髋关节受损，步行受限；

8) 2021年6月启用艾拉莫得25mg bid联合枸橼酸托法替布片5mg bid、羟氯喹0.2 bid、甲氨蝶呤15mg qw、维生素D 0.25ug qd、塞来昔布胶囊0.2 bid，症状迅速缓解，目前停用塞来昔布胶囊。

当前治疗方案：原研羟氯喹0.2 qd 、艾拉莫得25mg bid、枸橼酸托法替布片5mg bid、甲氨蝶呤15mg qw、维生素0.25ug qd。

随访与转归：末次随访（2022.5.11）检查结果显示，RF 49.4IU/ml、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体36.2U/ml，C反应蛋白17.7IU/ml、ESR 61mm/h、血色素139g/L，血小板300* 10^9/L，双手各小关节可见梭型肿胀，未见畸形，无压痛。

病例总结

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，疾病病理表现为滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。一直以来，改善病情抗风湿药物（DMARDs）是RA治疗的基础用药，权威指南推荐，一旦确诊RA，应尽早开始DMARDs治疗¹。

本例患者最初采用传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）等药物治疗，但治疗一段时间后疗效欠佳，进一步调整治疗方案，2016欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2推荐RA预后不良因素包括：1）中高疾病活动度（使用csDMARDs后）；2）急性时相反应物升高；3）肿胀关节计数多；4）RF和/或抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）升高，特别是高滴度；5）早期出现关节侵蚀；6）≥2种csDMARDs方案失败。该患者均具备以上预后不良因素，故治疗方案按照治疗原则循序渐进予以调整。其中，靶向生物制剂首选肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，在TNF-α抑制剂治疗失败时，可选择Janus激酶（JAK）抑制剂，联合新型DMARDs艾拉莫德、羟氯喹以及甲氨蝶呤的治疗方案，症状迅速缓解，证实了羟氯喹具有很好的缓解和防止关节破坏的作用，为联合用药提供了更加有效安全的治疗选择。

羟氯喹作为治疗RA的常用csDMARDs之一，以联合用药为主¹。与甲氨蝶呤单药治疗相比，起始即甲氨蝶呤+羟氯喹联合治疗，RA患者获益更大（图1）³。此外，羟氯喹联合甲氨蝶呤，通过增加甲氨蝶呤的血药浓度-时间曲线下面积和延长甲氨蝶呤的达峰时间而发挥协同增效作用；同时还可通过降低甲氨蝶呤的峰值浓度而减轻其急性肝损害影响（图2）⁴。此外，有国内研究发现，对于病情活动的RA患者，羟氯喹联合生物制剂可改善病情，且不良反应较少⁵。由此可见，包含羟氯喹的联合治疗方案，可作为RA临床治疗的优选治疗方案。

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图1 起始即MTX+羟氯喹联合治疗较MTX单药治疗RA患者获益更大

研究纳入2010.4-2015.10期间起始MTX单药或联合HCQ治疗的RA患者(n=325)，基于RA患者初始治疗策略分为MTX单药治疗(n=79)和MTX+HCQ治疗(n=246)，比较两种治疗对RA患者的疗效。

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图2 羟氯喹+MTX可显著改善MTX的药代动力学

一项随机交叉研究，10例健康志愿者接受5种不同给药方案，比较HCQ+MTX联合使用时对生物利用度的影响，HCQ剂量为200mg，MTX剂量为15mg。

参考文献

1. 耿研,等. 中华内科杂志,2022,61(1):51-59.

2. Josef S Smolen, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-977.

3. Schapink L, et al. Rheumatology (Oxford). 2019 ;58(1):131-134.

4. Carmichael SJ, et al. J Rheumatol. 2002;29(10):2077-83．

5. 钟岩,等. 新疆医学. 2017;47(7):710-3.

MAT-CN-2302893预计审批日期：2023.2

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