苯达莫司汀除了在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中广泛应用，并展现出良好的疗效和安全性外，其在霍奇金淋巴瘤（HL）和T细胞淋巴瘤中持续探索，基于丰富的循证依据获得了国内外权威指南一致推荐。用数据说话第九期聚焦苯达莫司汀在复发难治性HL（R/R HL）和外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的应用，并对相关研究进行解读，以飨读者。

重点内容：

对于R/R HL患者，大剂量化疗+ASCT作为首选方案，获得治愈的患者比例仅为40~50%。2023版国内外指南基于苯达莫司汀联合方案可提高ORR，并延长PFS和OS，均推荐苯达莫司汀联合方案作为R/R HL挽救方案：

➤I/II期临床研究（2018）：B+BV方案治疗R/R HL的II期研究中，ORR达78%，mPFS为7.5个月，mOS未达到；

➤I/II期开放标签研究（2018）：B+BV方案作为原发性难治或首次复发cHL患者首选的挽救性疗法，ORR达92.5%，CR率达73.6%，3年PFS率和OS率分别为67.16%和92%；

➤意大利II期临床研究（2019）：B+BV方案用于R/R HL的首次挽救治疗，ORR达84.2%，CMR为78.9%，3年PFS率和OS率分别为67.3%和88.1%；

➤意大利真实世界研究（2020）：B+BV方案作为原发难治或首次复发HL患者ASCT前的挽救治疗，ORR为92.6%，CR率为70.7%，ASCT治疗后，2年PFS率为62%，2年OS率为93%；

➤回顾性观察研究（2017）：ASCT治疗后复发，苯达莫司汀120mg/m²+BV方案治疗的ORR和CR率均达100%；

➤真实世界研究（2022）：ASCT治疗后复发，B+BV治疗的ORR为85%，CR率为68.9%，mPFS为26个月，mOS未达到；

CheckMate 744研究：纳武利尤单抗+B+BV进一步提高CMR，从59%至82%；1年PFS率为91%；

➤前瞻性临床研究（2020）：纳武利尤单抗+B治疗武利尤单抗单药治疗失败cHL患者，ORR达87%，2年OS率为96.7%；

➤回顾性研究（2021）：BGD方案治疗R/R HL，ORR为80.4%，mPFS为21个月，mOS未达到。

PTCL总体预后差，5年生存率约30%，亟需有效方案改善患者生存结局。2023版CSCO指南和NCCN指南均推荐苯达莫司汀用于R/R PTCL治疗：

➤BENTLY研究：苯达莫司汀单药治疗R/R PTCL，ORR达50%，CR率为28%，mPFS为3.63个月，mOS为6.27个月；

➤II期研究（2019）：BCD方案治疗R/R PTCL，ORR达54%；AITL患者亚组中,ORR达100%；适合ASCT的患者亚组中，CR率为100%。

ASCT后R/R HL患者治愈比例为40-50%，苯达莫司汀联合方案治疗ORR≥78%，生存期得以改善

ASCT为R/R HL患者的首选，但获得治愈的患者比例为40-50%

HL是一种独特的淋巴系统恶性疾病，起源于生发中心的B 淋巴细胞肿瘤，约占淋巴瘤的10%，分为经典型HL（cHL）和结节性淋巴瘤细胞为主型HL（NLPHL）两大类型，分别占HL的90%和10%。我国HL发病年龄较小，发病年龄多在30岁~40岁，90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散至其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等¹。

HL是少数可治愈且治愈率较高的恶性肿瘤之一，约80%的HL患者能够治愈，但仍有10%早期预后良好和30%早期预后不良及晚期 HL 患者经标准一线治疗后不能达到完全缓解或缓解后很快复发。大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）为R/R HL的首选治疗方案，但仅40%~50%患者可获得治愈，其余无法获得治愈患者的治疗依旧是研究的难点及重点^2,3,4。

苯达莫司汀联合方案用于R/R HL获权威指南一致推荐

2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南更新推荐纳武利尤单抗+苯达莫司汀+BV方案作为R/R HL挽救治疗方案⁵。2023年V2版NCCN临床实践指南亦推荐苯达莫司汀单药或联合方案作为R/R HL的挽救治疗方案⁶。

表1. CSCO和NCCN指南对R/R cHL治疗方案的推荐

《2022中国HL诊疗指南》推荐多种苯达莫司汀联合方案，包括B+BV、B+卡铂+依托泊苷、PD-1单抗+B等可作为R/R cHL治疗选择⁷。

表2. 2022中国HL诊疗指南对于R/R cHL治疗方案的推荐

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苯达莫司汀联合方案提高R/R HL患者ORR，改善生存预后

B+BV可作为R/R HL患者的有效挽救性方案，带来高缓解率，并延长PFS和OS⁸：

一项2018年发表于《Lancet Oncol》杂志（IF：51.1）的国际、多中心、单臂、I-II期临床研究，纳入65例患者，其中64例为R/R HL患者，予以B+BV方案治疗。研究结果显示，II期研究中，ORR达到78%，完全缓解（CR）率为43%；中位无进展生存期（mPFS）为7.5个月，中位总生存期（mOS）未达到；2年PFS率为62%，1年OS率和2年OS率分别为86%和82%⁸。

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图1. B+BV方案治疗，I期和II期患者的PFS和OS情况

B+BV方案作为原发性难治及首次复发cHL患者首选的挽救性疗法，具有高度活性且毒性可控^9,10：

一项2018年发表于《Blood》杂志（IF：20.3）的单臂、I/II期开放标签研究，纳入55例原发性难治或首次复发cHL患者，并予以B+BV方案进行挽救治疗。研究结果显示，患者接受中位2周期（21天为1周期）的联合治疗，ORR为92.5%，其中73.6%患者达到CR，难治性及复发性患者CR率分别为64.3%和84%。中位随访20.9个月，在接受移植治疗及总体人群中，2年PFS率分别为69.8%和62.6%，3年PFS率为60.3%及67.1%，2年OS率为94.9%及94.2%，3年OS率均为92%⁹。

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图2. B+BV方案治疗原发性难治及首次复发cHL患者的PFS和OS情况

一项发表于2019年《Blood Cancer J》杂志（IF：12.8）的意大利单臂、多中心、II期研究纳入40例原发性难治或首次复发HL患者，予以B+BV方案进行首次挽救治疗。研究结果显示，经≥4周期联合治疗后，所有患者ORR达84.2%，其中78.9%获得完全代谢缓解（CMR），原发性难治HL患者ORR为75%，CMR为65%，复发 HL患者ORR为94.4%，CMR为100%。中位随访23个月，患者1年和3年PFS率为78.9%和67.3%，1年和3年OS率分别为100%和88.1%。治疗期间仅3例患者发生IV级中性粒细胞减少，并在1周内消退，无IV级血液外毒性报告，毒性可控¹⁰。

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图3. B+BV方案治疗原发性难治及首次复发HL患者的PFS和OS情况

B+BV方案可为ASCT前和ASCT治疗失败的R/R HL患者带来良好的疗效，且可作为第二次自体或异体移植桥接治疗，ORR可达82%-100%，安全性可耐受^11,12,13：

一项发表于2020年《Ann Hematol》杂志（IF：3.5）的意大利全国性、多中心、真实世界回顾性分析，评估B+BV方案作为原发难治或首次复发HL患者ASCT前的挽救治疗的疗效和安全性。结果显示，经中位3周期的联合治疗后，R/R HL患者ORR为92.6%，其中70.7%获得CR。ASCT治疗后，患者2年PFS率为62%，2年OS率为93%。所有级别不良事件发生率为58.5%，无IV级不良事件报道，毒性可控¹¹。

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图4. B+BV方案作为R/R HL患者桥接ASCT治疗的PFS和OS情况

一项2017年发表于《Blood》杂志（IF：20.3）的回顾性观察研究，纳入32例ASCT失败后接受挽救治疗的R/R HL患者，旨在评估：A组（n=10；苯达莫司汀90 mg/m²+DHAP）、B组（n=11；BV单药）、C组（n=11；苯达莫司汀120mg/m²+BV）的疗效及安全性。研究结果显示：A组ORR和CR率均为40%；B组ORR为63.6%，CR率为45%；C组ORR为100%，11例患者达到CR后进行移植（二次ASCT，6例；单倍体异基因造血干细胞移植，5例），且所有患者在中位随访33.4个月时间内获得持续CR¹²。

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图5. A、B和C组患者缓解情况

一项2022年发表于《J Chemother》杂志（IF：1.8）的真实世界回顾性研究，评估B+BV治疗ASCT后复发cHL患者（n=61例）的缓解率、生存率及毒性。研究结果显示，中位治疗4个周期，ORR为85%，其中68.9%患者达到CR；中位随访14个月， mPFS为26个月，mOS未达到；2年PFS率为60%，1年和2年OS率分别为85%和72%¹³。

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图6. B+BV治疗ASCT治疗后复发cHL患者的缓解率和PFS

CheckMate 744研究显示纳武利尤单抗+苯达莫司汀+BV方案可进一步提高R/R cHL患者CMR，是R/R cHL患者的有效治疗选择。基于此研究，2023版CSCO淋巴瘤诊疗治疗新增推荐纳武利尤单抗+苯达莫司汀+BV作为R/R cHL的挽救治疗方案¹⁴：

CheckMate 744研究是一项针对儿童及青年人（5-30岁）R/R HL的国际性、开放标签、多中心，II期研究，结果显示：在至少 15.6 个月的随访中，43例患者接受了4个诱导周期治疗，其中 11例患者接受了B+BV强化治疗，最终有41例（95%）患者接受ASCT。4周期纳武利尤单抗+BV诱导后CMR率为59%，2周期B+BV强化治疗后，患者CMR达82%；巩固治疗前任何时间的CMR可达94%；ORR为100%。1年PFS率为91%¹⁴。

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图7. 左：B+BV强化治疗后患者的缓解率；右：所有患者经盲法独立中央审查（BICR）的PFS

纳武利尤单抗+苯达莫司汀可作为纳武利尤单抗单药治疗失败cHL患者的挽救治疗方案，带来高ORR，并延长患者生存期，有为cHL患者实现长期缓解的潜力¹⁵：

一项2020年发表于《HemaSphere》杂志（IF：8.3）的单中心、前瞻性临床研究纳入30例纳武利尤单抗单药治疗失败的cHL患者，予以纳武利尤单抗+苯达莫司汀方案。研究发现，接受联合治疗3个周期后，ORR达87%，其中CR率为57%；中位随访25个月，mPFS为10.2个月，中位DOR为6.6个月，2年OS率为96.7%¹⁵。

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图8. 纳武利尤单抗+苯达莫司汀治疗后患者的OS、PFS和DOR情况

BGD方案可为R/R HL患者带来高ORR，延长生存期，且毒性可控，安全性良好，是R/R HL高效且可耐受的挽救治疗方案¹⁶：

一项2021年发表于《Ann Hematol》杂志（IF：3.5）的多中心、回顾性研究（n=92）发现，R/R cHL患者接受中位4周期BGD治疗后，ORR为80.4%，其中CR为55.4%；中位随访18个月，mPFS为21个月，mOS未达到，2年PFS率为44.5%，2年OS率为75%¹⁶。

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图9. BGD方案治疗R/R cHL患者的PFS和OS情况

PTCL预后亟需改善，苯达莫司汀单药或联合方案治疗ORR率≥50%

PTCL总体预后差，5年生存率约30%

PTCL是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，约占NHL的15~22%，包括PTCL-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤（AITL）、ALK阳性/阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等多种亚型，异质性高，预后极差。与侵袭性B细胞淋巴瘤相比，PTCL对于传统CHOP方案疗效差，且R/R PTCL患者目前尚无标准治疗方案，PTCL患者5年生存率约30%¹，亟需有效治疗方案提高缓解率，延长生存结局。

苯达莫司汀用于R/R PTCL获国内外权威指南重磅推荐

苯达莫司汀联合方案获国内外权威指南一致推荐用于R/R PTCL的治疗，2023版CSCO指南I级推荐：苯达莫司汀单药治疗无论是否符合移植条件的R/R PTCL⁵。2023年V2版NCCN-T细胞淋巴瘤指南不仅推荐苯达莫司汀单药治疗R/R PTCL，还将苯达莫司汀单药推荐用于PTCL所有分型的初始姑息治疗¹⁷。

表3. CSCO和NCCN指南对R/R PTCL治疗方案的推荐

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苯达莫司汀单药或联合方案治疗R/R PTCL，ORR≥50%

BENTLY研究发现，苯达莫司汀单药用于R/R PTCL的疗效不受年龄和既往治疗影响，可实现高缓解率，改善生存结局¹⁸：

BENTLY研究是一项前瞻性、开放标签、II期研究，纳入60例R/R PTCL患者接受苯达莫司汀单药治疗。研究结果显示，患者接受6个周期苯达莫司汀治疗后，ORR达50%，CR率为28%；mPFS为3.63个月，mDOR为3.5个月，mOS为6.27个月¹⁸。

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图10. BENTLY研究：疗效结果（左侧两图中黑线为苯达莫司汀单药治疗PFS情况/OS情况；蓝线为95%CI）

BCD方案用于R/R PTCL患者可提高缓解率，且毒性可接受，是R/R PTCL有效的挽救治疗方案。对于血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）和适合ASCT的患者，BCD方案可带来更高的缓解率¹⁹：

一项2019年发表于《Leuk Lymphoma》杂志（IF：2.6）的多中心、II期研究发现，R/R PTCL患者接受2个周期BCD方案治疗后，ORR达54%，其中29%患者获得CR。在AITL患者亚组中，ORR达100%，CR率达57%；在适合ASCT的患者亚组中，CR率达100%。随访观察20.5个月，mPFS为4.4个月，mOS未达到¹⁹。

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图11. BCD方案治疗R/R PTCL的缓解率和PFS情况

天戴其苍，地履其黄；纵有千古，横有八荒；前途似海，来日方长。基于丰富的循证依据，苯达莫司汀成为了治疗HL和PTCL强有力的武器，为患者带来了更高缓解率，以及更长的生存期。期待苯达莫司汀不止探索的步伐，为淋巴瘤患者带来更多治疗选择，向着治愈的曙光前行！

*B：苯达莫司汀；BV：维布妥昔单抗；BGD：苯达莫司汀+吉西他滨+地塞米松；BCD：苯达莫司汀、卡铂和地塞米松