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接受靶向CD19的CAR-T细胞疗法（简称CAR19）治疗后进展的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者预后不佳。CD22在大多数B细胞淋巴瘤细胞表面表达，基于此，美国研究者探索了靶向CD22的CAR-T细胞疗法（简称CAR22）在接受CAR19治疗后复发的LBCL成人患者中的疗效和安全性。医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院曹阳教授对该研究进行点评，以飨读者。

研究方法

该临床试验（NCT04088890）给药方案为：淋巴细胞清除方案，氟达拉滨30mg/m²联合环磷酰胺500mg/m²，第-5天到第-3天，随后接受冷冻保存的CAR-T细胞输注。研究的关键次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

该研究已完成了I期临床试验的招募。共纳入41例患者，40例患者为制备CAR22，接受了单采，1例患者退出试验，寻求其他替代疗法。40例患者中，38例（95%）患者成功制备CAR22。中位随访18.4（1.5-38.6）个月，38例患者（29例患者接受剂量水平1[DL1]为1x10⁶CAR+细胞/kg的治疗，9例患者接受DL2为3x10⁶CAR+细胞/kg的治疗）接受CAR22治疗，患者的中位年龄为65岁（25-84岁），中位既往治疗线数为4（范围3-8）。接受CAR22治疗的患者（n=38）中，37例（97%）患者既往接受CAR19治疗后进展，30例（79%）患者在淋巴细胞清除前，乳酸脱氢酶水平上升。接受CAR22治疗的患者中，36例（95%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS）；在DL1组中，没有患者出现＞2级的CRS。5例（13%）患者出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），均为1-2级，且在2天内消退。CAR-T细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（CAR-HLH）是一种铁蛋白升高、血细胞减少、凝血异常和肝功能异常的综合征，DL2组有3例（33%）患者出现CAR-HLH，DL1组有2例（7%）患者出现CAR-HLH，这5例患者均获得CR。DL2组的1例患者在CAR-HLH和全血细胞减少持续存在的情况下，发生了5级感染事件。由于DL2组的CAR-HLH和高级别CRS发生率高，DL1是推荐的II期临床试验剂量。

所有接受治疗患者（n=38）的ORR和CR率分别为68%（n=26）和53%（n=20）；DL1和DL2组患者的ORR和CR率分别为66%（n=19） vs 78%（n=7）和52%（n=15） vs 56%（n=5），两组的缓解情况相似。到目前为止，20例达到CR的患者中只有1例复发。7例复发患者中，6例患者出现了CD22的表达下调或缺失。较高的CAR22扩增峰值和较大的曲线下面积（AUC）与ORR和更高级别CRS和CAR-HLH的发生率相关。DL1组和DL2组患者的PFS和OS如图1所示。

图1. DL1组和DL2组患者的PFS和OS

研究结论

总之，该临床试验结果表明，CAR22是CAR19治疗后复发的LBCL患者的一种高效、安全的挽救治疗。

专家点评

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曹阳教授

CD19 CAR-T改变了复发难治性大B细胞淋巴瘤的治疗格局，达到了前所未有的60-70%的高缓解率，然而仍有50-60%的患者会在CD19 CAR-T治疗后最终复发或进展。CAR-T治疗失败后患者的结局较差，据近期来自美国MKSCC和以色列Sheba医学中心的报道，CAR-T治疗失败后接受后一线治疗的患者结局令人沮丧，治疗后中位OS仅仅8.5个月，中位无事件生存期（EFS）为1.9个月。CD19抗原逃逸是CD19 CAR-T治疗失败的潜在原因之一。靶向CD22的CAR-T给CD19 CAR-T复发的患者带来新的希望，来自美国的研究者探索了靶向CD22的CAR-T细胞疗法在接受CAR19治疗后复发的LBCL成人患者中的疗效和安全性，结果提示CAR22是CAR19治疗后复发的LBCL患者的一种高效、安全的挽救治疗，为患者提供了新的治愈机会。CD19 CAR-T治疗失败涉及多种耐药机制，如何合理化分层使用后线治疗策略是未来值得进一步探索的问题。

曹阳教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副教授、主任医师

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组员

中国抗癌协会血液专委会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书

湖北省抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员

湖北省抗癌协会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书

主要从事造血干细胞移植和细胞免疫治疗的基础和临床工作。主持国家自然科学基金面上项目，青年基金，教育部重点学科新教师基金，参与科技部973、863支撑计划及国家自然科学基金重点项目等多项研究。在专业领域发表相关论文20余篇，其中以第一作者和通讯作者在国际SCI杂志包括JEM上发表论文数十篇