医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

血液肿瘤领域的研究进展日新月异，为了让读者及时了解最新动态，医脉通血液科推出《医脉月刊》，精选每月血液肿瘤领域的最新研究进展。本期小编精选8项研究，以飨读者。

01培门冬酶改良方案在年轻成人急性淋巴细胞白血病患者中的疗效：GIMEMA LAL1913临床试验

Blood Advances（IF:7.5）

PMID：37276451

背景：培门冬酶是重要的抗白血病药物之一，显著改善了ALL儿童和年轻成人患者的预后。意大利成人血液病工作组（GIMEMA）开展了一项临床试验（LAL1913；NCT02067143），将培门冬酶添加至年轻Ph– ALL/LL化疗方案中，探索了培门冬酶改良方案在年轻成人患者中的疗效。

方法：该试验的纳入了年龄在18-65岁的初治Ph- ALL/LL患者。该试验纳入的患者均接受了8个疗程的化疗，在第1、2、5和6个疗程中，研究者添加了培门冬酶2000 IU/m2；对于年龄超过55岁的患者，方案中培门冬酶、环磷酰胺、伊达比星和甲氨蝶呤的剂量均有所减低。

结果：该研究最终纳入的可评估患者为203例。中位随访时间为38.7（范围：2.2-64.2）个月，185例患者（91.1%）经过1（n=173）或2（n=12）个疗程的诱导治疗，达到CR，B-ALL/LL和T-ALL/LL患者的CR率分别为87.1%和100%（P=0.001）。中位总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和无病生存期（DFS）未达到，3年预估OS率、EFS率和DFS率分别为66.7%、57.7%和63.3%，超过了该研究的主要目标—2年DFS率大于55%。

结论：该研究表明，培门冬酶添加至年轻成人ALL化疗方案是可行的，能够提高年龄＜65岁费城染色体阴性ALL/LL患者的生存率；年龄和MRD状态对于ALL患者预后至关重要。

02非亲缘脐带血二次移植在首次移植后复发的血液系统恶性肿瘤患儿中的疗效显著

Frontiers in Oncology（IF:4.7）

PMID：37649924

背景：历史数据表明，二次移植后患者的预后结局较差。但随着治疗的进步和移植选择的优化，近年来二次移植患者的预后结局有所改善。既往研究证明，非亲缘脐带血（UCB）移植在首次移植的患者中显示出强大的移植物抗白血病效应。基于此，有研究者探索了UCB二次移植在首次移植后复发的血液系统恶性肿瘤患儿中的疗效。

方法：该回顾性研究纳入了于2009-2021年在纪念斯隆-凯特琳癌症中心和玛西玛公主儿童肿瘤中心，因复发接受UCB二次移植的21岁以下患者。

结果：该回顾性研究共纳入了26例患者，其中接受了24例接受了UCB二次移植，2例接受UCB三次移植。在所有患者（n=26）中，首次移植时患者的中位年龄为11.5（范围：0.9-17.7）岁。所有患者均实现植入；UCB移植至中性粒细胞绝对值>500的中位时间为19（范围：11-40）天，UCB移植至血小板恢复的中位时间为41.5（范围：24-153）天。在26例患者中，18例仍存活，中位随访时间为46.6（范围：17.5-155）个月。所有患者的3年OS率为69.2%（95%CI，53.6-89.5%）。8例患者在UCB移植后死亡，其中3例死于AML复发，5例死于毒性事件（呼吸衰竭[n=4]，多器官功能衰竭[n=1]）。3年累积TRM为19.2%（95%CI，4.1-34.4%）。值得注意的是，所有TRM事件均发生于2015年前接受移植的患者中，2015年后接受UCB移植的16例患者未出现毒性相关死亡。首次移植后12个月内复发与较晚复发患者的生存率没有差异（p=0.462）。

结论：该研究表明，首次移植后血液系统恶性肿瘤复发的患儿接受非亲缘脐带血移植后的生存结果非常好；此外，非复发死亡事件主要发生于2015年之前接受移植的患者，近10年的非复发死亡率较低。

03Mezigdomide与地塞米松联合方案在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的应用

The New England Journal of Medicine（IF:158.5）

PMID：37646702

背景：近年来，多发性骨髓瘤（MM）在治疗方面取得诸多进展，但MM仍无法治愈，大多数患者面临着复发。Mezigdomide是一种新型cereblon E3泛素连接酶调节剂，在MM临床前模型中具有强大的抗增殖和抗肿瘤活性。Mezigdomide、地塞米松联合其他治疗药物在体外研究中也表现出明显的协同作用。

方法：P. G.Richardson教授等人开展了一项多中心、剂量递增和剂量扩展的I-II期研究，评估了Mezigdomide联合地塞米松在既往接受过多线治疗的复发/难治性（R/R）MM患者中的疗效和安全性。

结果：I期研究共纳入77例患者，最常见剂量限制性毒性（DLT）反应为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。基于I期研究结果，研究者确定II期Mezigdomide的推荐剂量为1.0mg。II期研究共101例患者在相同时间内接受了I期确定剂量的Mezigdomide。其中，所有患者均为三重难治性MM，30例（30%）患者既往接受过抗B细胞成熟抗原（抗BCMA）治疗，40例（40%）患者患有浆细胞瘤。最常见不良事件为中性粒细胞减少症（77%）、感染（65%）、贫血（52%）和血小板减少（43%），发热性中性粒细胞减少症发生率为15%。未出现非预期毒性。41%患者达到OR（95%置信区间[CI]，31-51），中位DOR为7.6个月（95%CI，5.4-9.5；数据不成熟），中位PFS为4.4个月（95%CI，3.0-5.5），中位随访时间为7.5个月（范围：0.5-21.9个月）。

结论：研究结果显示，Mezigdomide联合地塞米松全口服治疗方案在既往接受过多线治疗的MM患者中疗效良好，治疗相关不良事件主要为骨髓毒性反应。

04美法仑联合达雷妥尤单抗与地塞米松在R/R MM患者中的疗效和安全性：一项随机、开放标签的III期LIGHTHOUSE研究结果

Haematologica（IF:10.1）

PMID：37646660

背景：多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，大多数患者仍面临着复发。来自捷克的研究者开展的I/II期ANCHOR研究显示，美法仑（30mg或40mg）+达雷妥尤单抗+地塞米松三药联合方案显示出临床活性和可控的安全性。基于此，研究者又开展了一项随机、对照、开放标签、多中心III期LIGHTHOUSE研究，进一步评估了美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松三药联合方案治疗R/R MM患者的有效性和安全性。

方法：研究分为美法仑组（美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松）和达雷妥尤单抗组（达雷妥尤单抗+地塞米松），患者以1:1的比例被随机分配至两组，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。美法仑和地塞米松的剂量可调整。达雷妥尤单抗组出现疾病进展的患者可以选择转移至美法仑组。

结果：截止至2022年2月23日，计划入组的240例患者中，54例患者随机接受美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松联合治疗（美法仑组，n=27）或达雷妥尤单抗+地塞米松联合治疗（达雷妥尤单抗组，n=27）。意向性治疗（ITT）人群中，美法仑组中位随访时间为7.1个月，中位PFS未达到（NR）；达雷妥尤单抗组中位随访时间为6.6个月，中位PFS为4.9个月。OS未成熟，中位随访时间7.6个月和6.6个月时，美法仑组发生2起OS事件（7%），达雷妥尤单抗组发生4起OS事件（15%）。美法仑组ORR为59%，达雷妥尤单抗组ORR为30%（P=0.0300）。既往未接受过ASCT或既往接受ASCT后至疾病进展时间（TTP）>36个月的患者中，美法仑组中位PFS未达到，达雷妥尤单抗组中位PFS为3.9个月。美法仑组OS事件更少[1起事件（7%） vs 4起事件（27%）；log-rank P=0.0369]。美法仑组ORR为64%，达雷妥尤单抗组ORR为13%（P=0.0055）。最常见的血液学≥3级TEAEs为中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。

结论：研究结果显示，相较于达雷妥尤单抗，美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松联合方案给ITT人群和既往未接受过ASCT或既往接受ASCT后TTP>36个月的患者带来临床获益。联合方案的安全性与既往报告的美法仑双药、三药联合方案一致，进一步证实美法仑没有出现影响生存的安全信号。

05循环浆细胞在新诊断多发性骨髓瘤患者中的预后意义

Frontiers in Oncology（IF:4.7）

PMID：37799469

背景：苏州大学附属第一医院吴德沛教授和傅琤琤教授团队开展了一项研究，旨在探索CPCs是否可以作为增强R-ISS系统预测新诊断MM（NDMM）患者预后能力的生物标志物。

方法：该研究纳入了2018年11月至2021年2月在苏州大学附属第一医院接受治疗的145例NDMM患者。所有入组患者接受VRD（硼替佐米、来那度胺和地塞米松）联合自体造血干细胞移植（ASCT）方案或VRD方案治疗8个周期。

结果：145例患者中，99例（68.2%）患者检测到CPCs。通过ROC曲线，确定了0.165%作为预测OS最高风险的最佳阈值。存在或不存在CPCs的患者中位PFS和OS均未达到，3年PFS率分别为57%和78%（p=0.246），3年OS率分别为80%和92%（p=0.328）。107例患者接受了ASCT，其中CPCs≥0.165%和CPCs<0.165%患者中位PFS和OS均未达到，3年PFS率分别为59%和74%（p=0.002），3年OS率分别为80%和88%（p=0.012）。此外，38例未接受ASCT患者中，CPCs≥0.165%患者的中位PFS和OS仅为14个月和20个月。由此可见，无论患者是否接受ASCT，CPCs≥0.165%患者的临床结局均显著较差（p<0.05）。细胞遗传学[t(4;14)、t(14,16)或del(17p)]的FISH检测结果结合CPCs水平，被用于评估NDMM患者的结局。CPCs≥0.165%的R-ISS II期和III期患者的PFS（中位PFS，33个月 vs 36个月，p=0.659）或3年OS率（58% vs 78%，p=0.245）无显著差异。

结论：研究表明，CPCs高水平可作为预测MM患者较差预后的可靠指标。此外，R-ISS系统与细胞遗传学风险因素结合CPCs水平可提高预测MM患者预后的准确性。

06依据基线PET/CT结果与二代测序检测的TP53突变状态构建的列线图模型可预测DLBCL患者的疾病进展风险

Cancer Medicine（IF:4.0）

PMID：37366281

背景：山东省肿瘤医院李增军教授团队开展了一项研究，结合PET/CT影像学结果和二代测序的基因突变信息，开发了预测DLBCL患者进展风险的列线图。

方法：该回顾性研究纳入了2019年4月-2022年2月就诊于山东省肿瘤医院的原发性DLBCL成人（≥18岁）患者。研究的主要终点为一线化疗后的完全缓解（CR）率和PFS。随访截止于2022年12月。

结果：该研究最终纳入了139例DLBCL患者的数据，其中，来自山东省肿瘤医院的94例DLBCL患者为训练队列，来自其他医院的45例患者为外部验证队列。在训练队列（n=94）中，单因素和多因素分析结果表明，TP53突变是CR的独立预测因素（p=0.001）；基线TMTV（p=0.002）、SDmax（p=0.009）和TP53突变状态（p=0.001）与PFS显著相关。在训练队列中，1年PFS率的一致性指数（C指数）为0.835（95%CI：0.753–0.917），1年PFS率的校准曲线表明该模型的预测效能良好。在验证队列中，1年PFS预测的C指数为0.868（95%CI：0.765–0.970），1年PFS率的校准曲线同样表明该模型的预测效能良好。

结论：该研究表明，基线PET/CT检测结果结合二代测序的TP53突变状态能很好地预测DLBCL患者的1年PFS率。

07CAR-T细胞疗法在继发性中枢神经系统淋巴瘤患者中疗效的真实世界结果：GLA/DRST研究

Blood Advances（IF:7.5）

PMID：37450376

背景：继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）患者的临床管理极具挑战性，治疗方案没有明确共识。目前，靶向CD19 CAR-T细胞疗法在该类患者中的疗效和生存数据有限。基于此，德国淋巴瘤联盟（GLA）和德国干细胞移植登记处（DRST）合作开展了一项多中心真实世界队列研究，探索了CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性SCNSL患者中的疗效和安全性。

方法：该研究纳入了9个临床中心的28例SCNSL患者和168例无CNS受累患者。研究者依据年龄、性别、体能状态评分和国际预后指数等匹配因素，对CNS受累和未受累的患者进行了配对分析。主要终点为无进展生存期（PFS）。

结果：该研究共纳入了28例SCNSL患者。在所有患者（n=28）中，24例接受了桥接治疗，其中10例（42%）桥接治疗后达到临床或部分缓解（PR），无患者达到完全缓解（CR）。自CAR-T细胞输注起，SCNSL患者中位随访时间为17个月（95%置信区间[CI]，10-25）。在所有患者（n=28）中，9例（32%）达到CR，9例（32%）达到PR，7例（25%）疾病进展（PD），3例（11%）疾病稳定（SD）。所有患者的中位总生存期（OS）为21个月，中位PFS为3.8个月（95%CI，0.01-9.4）；12个月OS率和PFS率分别为63%（95%CI，44-80）和41%（95%CI，22-60）。SCNSL患者（n=28）和无CNS受累患者（n=168）的12个月PFS率分别为41%（95%CI，22-60）和29%（95%CI，12-46；P=0.47）。仅CNS受累（n=9）和CNS及其他部位受累（n=19）患者的12个月PFS率分别为56%（95%CI，24-88）和35%（95%CI，13-57；P=0.16）。所有SCNSL患者发生了3起非复发死亡事件。无CNS受累（n=168）和SCNSL（n=28）患者的12个月非复发死亡率分别为7%（95%CI，5-9）和11%（95%CI，5-16；P=0.34）。

结论：该多中心队列研究表明，CD19 CAR-T细胞疗法在SCNSL患者中是安全、可行的，并且与无CNS受累患者的结局相似，可获得有效和持久的缓解。该长期安全性和疗效分析支持在SCNSL患者中使用CAR-T细胞疗法。

08即时嵌合抗原受体T细胞疗法在复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的疗效和安全性

Leukemia & Lymphoma（IF:2.6）

PMID：37565578

背景：滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤亚型。ELARA和ZUMA-5临床试验数据表明，靶向CD19 CAR-T细胞疗法在侵袭性淋巴瘤患者中的疗效显著且安全性可控。基于此，以色列研究者开展了一项单中心临床试验，探索了即时（point-of-care，POC）靶向CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性（R/R）FL患者中的疗效和安全性。

方法：淋巴细胞清除方案为氟达拉滨25mg/m²第-4至-2天，环磷酰胺900mg/m²第-2天。纳入患者在接受淋巴细胞清除后，接受1x10⁶/kg的CAR-T细胞输注。主要终点为1个月时的疾病缓解率、最佳缓解率和安全性结果。次要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和该靶向CD19 CAR-T细胞产品的生产可行性。

结果：2017年3月-2022年9月，该临床试验共纳入了26例R/R FL患者，中位年龄为62（范围：34-78）岁。在所有患者（n=26）中，1个月总缓解率（ORR）为88%（n=23），其中完全缓解（CR）率为85%（n=22），部分缓解（PR）率为3%（n=1）；其余3（12%）例患者疾病进展。在随访1年时，1例PR患者在没有额外治疗的情况下达到了CR。中位随访时间为15.4（IQR 8.3-24.4）个月。所有患者的中位OS未达到，1年和2年OS率分别为100%（95%CI：100%-100%）和94%（95%CI：83%-100%）；中位PFS未达到，1年和2年PFS率分别为63%（95%CI：45%-88%）和51%（95%CI：33%-79%）。中位缓解持续时间（DOR）未达到。所有患者1年和2年持续缓解率分别为71%（95%CI：52%-96%）和57%（95%CI：37%-88%）。大部分患者的CRS不需要治疗。未观察到与细胞治疗相关的死亡事件。大多数患者对CAR-T细胞疗法的耐受性良好。

结论：该临床试验表明，即时CAR-T细胞产品的制备更高效，避免了冷冻保存、桥接治疗以及产品运输的需求；此外，靶向CD19 CAR-T细胞疗法在R/R FL患者中的疗效显著，ORR达到88%，且耐受性良好。