作者：陈泉峰主任医师驻马店市第六人民医院内分泌科

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磺脲类降糖药应用于临床已有八十多年的历史，虽然目前在降糖领域大家都在推崇“神药”二甲双胍，但磺脲类作为最古老的降糖药，亦不断有新的品种和剂型的面世，在降糖的道路上，依然自信满满。长期的临床应用和大量的循证医学证据均表明，磺脲类药物不仅降糖作用强，还可减少或延缓2型糖尿病（T2DM）慢性并发症的发生，特别是微血管并发症，因此仍是目前糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一，并且在国内外2型糖尿病指南中占据着非常重要的治疗地位。

对如此重要的药物，医生和患者都有必要充分了解药物的作用机制和特点，根据实际情况来制订用药的剂量和用法。笔者参考最新文献，对该药的临床应用方法、用药细节及其他常见问题做一总结，以下就让我们来一起学习。

降糖机制和药物特点

磺脲类降糖药物属于促胰岛素分泌剂，其作用机制主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素的水平，部分磺脲类药物（如格列美脲）可增强外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝糖原的输出，还具有减少血小板聚集、调节血脂及血黏度、改善血液循环的作用（如格列齐特）。

磺脲类药物成员众多，自上世纪五十年代被发现后，现已发展至第三代，第一代如甲磺丁脲与氯磺丙脲，副作用较多，现已淘汰不用；第二代包括格列苯脲、格列波脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，其中格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮国内使用比较多；第三代代表药物为格列美脲，但也有将格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片和格列美脲一起视为第三代的（因其均为长效药物）。本文主要介绍第二代和第三代。

磺脲类药物虽然都通过促进胰腺分泌胰岛素而发挥降糖作用的，但是在用法用量、作用时间，半衰期、代谢排泄途径等方面有所不同。具体见表1。

表1 磺脲类药物作用特点一览

适应证

磺脲类药物主要适用于尚保留部分胰岛功能的2型糖尿病患者。可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药（但超重或肥胖不是其禁忌证）。对于二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者，也可以考虑将磺脲类药物作为一线用药。但对1型糖尿病患者以及病程较长、病情较重的2型糖尿病患者无效，因为这些患者的胰岛功能已经完全衰竭。

应根据不同情况选择不同种类的磺脲类药物，如下。

（1）餐后血糖升高为主者宜选用作用时间较短的磺脲类药物，如格列吡嗪、格列喹酮；老年患者亦宜选用此类药物，而避免应用降糖作用强大而且持久的格列本脲，以免引起严重低血糖。

（2）有轻度肾功能不全的糖尿病患者，宜选用主要经胆道排泄的药物格列喹酮。

（3）病程较长、空腹血糖较高或空腹高血糖加餐后高血糖的2型糖尿病患者可选用中长效类药物：格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片。

（4）合并血管并发症的糖尿病患者，最好选用格列齐特，因为该药除降糖外，还具有减少血小板聚集、降低血脂及血黏度、改善血液循环的作用。

（5）年纪较轻、血糖较高、经济不宽裕的2型糖尿病患者，可以选用降糖效果好、价格便宜的格列本脲。

（6）磺脲类药物失效的糖尿病患者，可换用第三代磺脲类的格列美脲，它具有独特的胰外降糖作用，对继发性磺脲类药物失效的2型糖尿病患者可能仍然有效。

如何正确服用磺脲类药物

磺脲类药物是促进胰岛素分泌的，服用1-2小时（平均 1.5 小时）后药效才能达到高峰，因此这类药物最好在饭前半小时服用，这样才能使药物刺激的胰岛素分泌高峰与餐后血糖高峰达到同步，从而取得最佳降糖效果。

磺脲类药物有短效（如格列吡嗪、格列喹酮）、中效（格列齐特）和长效（格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片）之分，短效药物需要一天三次给药，而中效和长效药物一天服药1～2次即可。

有时候会存在忘记吃药的情况，如果漏服磺脲类药物，处理方式如下。

（1）短效磺脲类药物（如格列吡嗪、格列喹酮）餐时漏服立即补服，并将进餐时间往后推半小时；两餐之间发现漏服需立即测血糖，若血糖轻微升高（＜10mmol/L），可以增加活动量而不再补服；若血糖明显升高（＞13.9mmol/L），可以减量补服，但不能把漏服的药物加到下一次一起服；下一餐前发现漏服则不用补服。

（2）中效、长效磺脲类药物（如格列齐特缓释片、格列美脲）在午餐前发现漏服，根据血糖情况（若餐后血糖明显升高＞13.9mmol/L），按原剂量补服；午餐后发现漏服，视情况半量补服；晚餐前或晚餐后发现漏服，可通过运动和减少晚餐量控制血糖，不必补服，以免造成夜间低血糖。

磺脲类药物的联合用药方式

糖尿病治疗联合用药很重要，但磺脲类药物之间不能联用，也不能与其他胰岛素促泌剂，如格列奈类联合。当单用磺脲类药物降糖效果欠佳时，可将其与双胍类、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂或胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）等联用；一般情况下，不推荐磺脲类药物联合胰岛素治疗T2DM，但胰岛细胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗。

目前临床最常用的磺脲类药物联合方式是与二甲双胍的联合：二甲双胍可改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出；磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对T2DM病理生理缺陷的特点，有人称之为最佳“神药”搭档，但要注意发生低血糖的风险可能会提高。

磺脲类药物的不良反应及处理措施

1. 低血糖

磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物低血糖事件的主要因素有: 高龄、饮酒、肝肾疾病、多种药物相互作用等。其中，格列本脲因为半衰期长，主要经过肾脏代谢，最容易出现低血糖；其次，需要警惕格列美脲；短效制剂如格列吡嗪和格列喹酮，因为作用时间短，较为安全。需要注意的是，无论哪种磺脲类药物，因为促进胰岛素分泌，所以服用过程中都要防止出现低血糖。

为减少低血糖风险，服用磺脲类药物宜从小剂量开始，根据血糖监测结果逐渐调整用量，老年人最好选择药效缓和、半衰期较短的磺脲类降糖药，如格列喹酮、格列吡嗪。

注意服用磺脲类降糖药期间不宜饮酒，因磺脲类降糖药使人体对乙醇的耐受力减弱，乙醇（酒精）也可加强磺脲类降糖药的降糖作用，两者同服可引起恶心、呕吐、腹痛、头痛、面部潮红等，更易发生低血糖。

2. 体重增加

体重增加也是磺脲类药物应用过程中需要考虑的问题。磺脲类药物可以促进胰岛素的分泌，胰岛素是促进能量储存的激素，这可能间接使体重有所增加。在各种磺脲类药物中，临床研究表明，格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显。由于二甲双胍、阿卡波糖、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等具有减轻体重的作用，对于超重或肥胖患者，磺脲类药物与此类药物联合使用，可减少磺脲类药物带来的体重增加的风险。

3. 过敏反应

磺脲类药物与磺胺类药物可发生交叉过敏反应，有磺胺类药物过敏史者应禁用磺脲类药物。

4. 其他

其他少见的不良反应有恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、光敏性皮疹等，这些副反应发生几率不高。

关于磺脲类药物的失效问题

继发性失效是目前口服降糖药的常见临床问题之一，其中磺脲类药物的发生率最高，据统计每年有5%-10%最初对磺脲类药物有效的糖尿病患者会发生继发性失效，5年累积失效率可高达50%左右。磺脲类药物继发性失效的发生可能与β细胞功能衰退、胰岛素抵抗增加、磺脲类受体的不敏感及传导通路异常、自身免疫反应及基因多态性有关。目前，并没有直接证据证明磺脲类药物治疗与β细胞功能衰退有关。

继发性失效后的高血糖状态会进一步加重β细胞的损害，增加心血管疾病的发病风险，因此早期发现并处理至关重要。对于发生继发性失效的患者，应排除其他致使血糖升高的原因：如饮食控制不佳、应激、感染、使用激素等致血糖升高的药物。对于饮食控制不佳者予以糖尿病健康教育；对于应激、感染等原因所致血糖升高者，在处理原发病的基础上加强血糖控制；临床常用的方法为更换磺脲类药物品种（如更换为格列美脲），或加用双胍类和/或α-糖苷酶抑制剂，或增加口服降糖药剂量；对于β细胞严重受损的患者应尽早启用外源性胰岛素治疗，以保护患者的胰岛功能。

在特殊人群中的使用

1. 老年糖尿病患者的使用

老年患者如需联合磺脲类药物治疗，宜选择降糖作用温和、作用时间短、低血糖风险小的药物如格列吡嗪、格列喹酮，避免使用格列本脲。

2. 妊娠糖尿病患者及儿童

在我国，磺脲类药物禁用于妊娠期糖尿病、儿童和青少年T2DM以及T1DM患者。

3. 肝肾功能不全的患者

肝肾功能不全的糖尿病患者原则上禁用磺脲类药物。重度肝损害（ALT＞8-10倍参考值上限或者ALT＞3倍参考值上限且TBIL＞2倍参考值上限）者禁用磺脲类药物。格列喹酮因其代谢产物主要自胆道排泄，仅有5%从肾脏排泄，所以，该药可用于早期糖尿病肾病、轻度肾功能不全者，可用于CKD1-3期患者，4期用药经验有限，5期禁用；格列美脲可用于CKD 1-2期患者，3a期减量，3b-5期禁用；格列齐特和格列吡嗪可用于CKD 1-2期患者，3期减量或慎用，4-5期禁用；格列本脲仅可用于CKD 1-2期患者，3-5期禁用。

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