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直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中cT3-4或N+的直肠癌通常被定义为局部进展期直肠癌，此类患者现行标准治疗方案为新辅助放化疗+全直肠系膜切除术（TME）+辅助化疗，这一策略已被证实可改善患者的肿瘤局部控制情况，提高病理完全缓解率（pCR）。随着治疗理念的革新，新辅助治疗的新用药模式也在不断发展中。

免疫治疗在错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）型直肠癌患者的全身治疗中疗效可观，因此越来越多的研究对免疫治疗在dMMR型直肠癌患者围手术期治疗中的应用进行了探索。近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队进行了一项研究，对免疫治疗在直肠癌新辅助治疗中的应用进行了探索，研究结果发表于消化系统肿瘤顶刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology（IF:45.042），医脉通编辑整理如下。

研究背景

与错配修复正常型（pMMR）直肠癌相比，有证据提示dMMR型直肠癌对放化疗的耐药性更强，因此越来越多的研究指出，新辅助化疗或新辅助放化疗在dMMR型直肠癌中的应用有待进一步商榷。而针对晚期dMMR型结直肠癌的探索发现，免疫治疗可显著改善患者生存情况。去年ASCO年会上，NICHE-2试验对免疫治疗在结肠癌新辅助治疗中的应用进行了探索，提示病理完全缓解（pCR）率可达67%，这一结果令人惊艳，然而新辅助免疫治疗在直肠癌中的疗效尚不清楚。此外，对于直肠癌患者，观察等待策略是器官保存和避免术中及术后并发症的重要手段，为患者选择合适的新辅助治疗方案，并在实现临床完全缓解（cCR）后应用该策略可能会提高患者的治疗净获益。基于上述背景，研究者进行了该研究，旨在评估信迪利单抗单药新辅助治疗在dMMR型局部晚期直肠癌患者中的疗效和安全性。

研究方法

这是一项开放标签、单臂、II期研究，研究的纳入标准为年龄18-75岁、T3-4或淋巴结阳性的dMMR/MSI-H型局部晚期直肠癌患者，患者的ECOG状态评分为0-1分，器官功能良好，且既往未接受抗肿瘤治疗。所有患者均接受信迪利单抗（200 mg IV，d1，Q3W）单药治疗2个周期，影像学评估显示肿瘤退缩＞20%的患者接受后续2个周期的信迪利单抗治疗。随后，可行R0手术切除的患者可选择以下2个方案之一进行后续治疗（如图1所示）：

•TME手术，序贯4个周期的信迪利单抗±CAPEOX（卡培他滨1000 mg/m²，bid，d1-14；奥沙利铂130 mg/m²，d1；q3w）的辅助治疗；

•4个周期的信迪利单抗，随后行手术或观察等待（仅限实现cCR的患者）。

图1 治疗方案

研究的主要终点为完全缓解（CR）率，次要终点包括信迪利单抗治疗下的肿瘤缓解（肿瘤体积缩小比例＞20%）情况、肿瘤退缩分级、R0切除率和安全性等。

研究结果

2019年10月19日至2022年6月18日期间，研究共纳入17例患者，患者中位年龄为50岁，男性患者占比为65%，患者的基线特征如表1所示。

表1 患者基线特征

疗效分析

纳入疗效分析的16例患者中，6例患者进行了手术，其中3例实现pCR；9例患者实现cCR并选择观察等待策略；1例患者因严重不良事件（3级脑炎）而停止治疗。所有16例患者的CR率为75%（95%CI，47%-92%），中位达cCR时间为5.2个月。患者的肿瘤体积变化情况和缓解持续时间如图2所示。

图2 （A）MRI上肿瘤体积较基线的最佳变化，（B）缓解持续时间

信迪利单抗新辅助治疗后接受根治性手术的6例患者均实现了R0切除，其中3例为pCR。在中位随访时间17.2个月后，所有患者均存活且均未发生复发。每位患者的治疗及评估详情如表2所示。

表2 患者的治疗和评估详情

安全性分析

9例患者（53%）发生免疫相关不良事件，其中最常见的不良事件包括疲劳（18%）、发热（18%）、流感样症状（12%）、腹泻（12%）和便秘（12%），多为1级或2级，只有1例患者发生了3级不良事件（脑炎），如表3所示。

表3 安全性分析

研究结论

本研究是目前最早评估免疫单药治疗应用于dMMR型局部晚期直肠癌新辅助治疗的研究之一。该研究的初步结果表明，对于dMMR型局部晚期直肠癌患者，信迪利单抗单药新辅助治疗的疗效优越且耐受性良好，CR率可达75%，实现了研究的主要终点。

尽管该研究存在样本量较小、随访时间较短以及单中心试验等局限性，然而该研究的阳性结果为直肠癌患者的新辅助免疫治疗提供了证据，也对观察等待策略的后续应用奠定了基础，这可能会让更多的直肠癌患者避免手术、放疗和化疗的并发症等事件，研究人员正在设计更大样本量的随机对照研究，期待后续研究数据的公布。

参考文献

Chen G, Jin Y, Guan W L, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient, locally advanced rectal cancer: an open-label, single-centre phase 2 study[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2023.