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乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，据报道，全球约有2.96亿慢性HBV感染者，每年约100万人死于HBV感染相关疾病。目前尚无可治愈HBV感染的方法。只有少数生物标志物可用于监测或预测HBV感染疾病进展和治疗应答。随着新疗法的出现，迫切需要新的生物标志物来监测病毒和宿主反应。本文对传统和新型HBV标志物进行了汇总，并评估了各标志物的优势和不足。

传统和新型HBV标志物汇总：优势与不足

1. HBV DNA

HBV DNA定量检测主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。但HBV DNA检测仅是肝脏HBV活性的间接检测指标，不测定肝脏中HBV感染细胞的频率，不能准确反映HBV cccDNA活性。HBV DNA定量采用实时定量聚合酶链反应法，检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。

2. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）

血清HBsAg可由cccDNA转录为mRNA翻译产生，也可由整合人宿主基因组的HBV DNA序列转录翻译而来，HBsAg阳性表示HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者。

HBsAg水平是监测功能性治愈（HBsAg清除）的最佳标志物，在某些临床环境中，HBsAg水平可预测HBsAg清除或进展为肝癌的可能性。但HBsAg不适合作为免疫恢复的标志物，无法区分来源于整合HBV DNA或cccDNA的HBsAg，与肝癌进展可能性的相关性研究仅限于HBV基因型B和C。不同基因型或亚基因型可能表达不同水平的HBsAg。

3. 乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）

在未进行病毒载量检测的情况下，HBeAg定量检测是HBV DNA水平的替代指标，HBeAg清除（通常伴有抗-HBe血清学转化）是目前抗病毒治疗的治疗终点。但HBeAg检测在临床中的应用对HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）无效。

4. HBV RNA

HBV RNA定量与肝细胞内cccDNA转录活性有关，是cccDNA转录的间接检测指标。但大多数检测方法无法区分来源于cccDNA或整合HBV DNA的HBsAg或HBx RNA。

5. 乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）

HBcrAg是一种包含乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）、HBeAg、p22cr蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关，可准确区分HBeAg阴性感染和活动性CHB，队列数据显示，对于接受抗病毒治疗的HBeAg阴性“灰区”患者，HBcrAg可对肝细胞癌（HCC）和/或肝硬化风险进行分层。但其需要通过高度专业化的方法进行检测，可用性有限。

参考文献：

1. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019,35(12):2648-2669.

2. Kramvis A, Chang KM, Dandri M, et al. A roadmap for serum biomarkers for hepatitis B virus: current status and future outlook[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Jul 20:1–19. doi: 10.1038/s41575-022-00649-z.