编辑：游士

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2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2022 年8月6日至9日以线下+线上的形式举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有多项重磅研究结果公布并进而影响临床实践的更新。在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，针对驱动基因的探索促进了肿瘤分型和肿瘤精准治疗的进程，本次大会中，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）的范云教授分别就ROS1融合阳性（ROS1-fp）、罕见EGFR突变和BRAF V600E突变型NSCLC患者的治疗进行了三项报告，医脉通编辑整理如下。

恩曲替尼治疗ROS1-fp NSCLC患者的疗效和安全性¹

研究背景

ROS1基因重排可导致组成性活性融合蛋白的产生，此类蛋白是NSCLC的靶向致癌因子。恩曲替尼是一种有效的ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），一项对I/II期研究STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001的综合分析证明，恩曲替尼在ROS1-fp NSCLC患者中表现出抗肿瘤活性，对存在中枢神经系统（CNS）转移的患者同样有效，分析显示患者的客观缓解率（ORR）可达67%（数据截止时间为2019年5月1日，中位随访时间为15.8个月）。在此，研究者更新了该综合分析的最新数据。

研究方法

疗效分析纳入局部晚期/转移性ROS1-fp成年NSCLC患者，患者需接受≥1剂恩曲替尼治疗且在初次治疗的肿瘤评估后接受至少12个月的随访，安全性分析纳入所有接受≥1剂恩曲替尼治疗的患者。在第1个用药周期（第4周）结束时，根据RECIST v1.1通过盲法独立中心审查（BICR）进行肿瘤评估，之后每8周进行一次评估。研究的主要终点为ORR和缓解持续时间（DOR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、颅内（IC）ORR、IC-DOR、IC-PFS和安全性。

研究结果

疗效分析纳入172例ROS1-fp NSCLC患者，所有患者均无既往ROS1 TKI治疗史，其中67例患者既往未接受针对转移性疾病的全身治疗，患者的基线信息如表1所示。

表1 患者基线信息

如表2所示，所有患者的ORR为67.4%（95%CI，59.9%-74.4%），中位DOR为20.4个月（95%CI，14.8-34.8）。其中存在基线CSN转移的患者ORR为63.3%（95%CI，49.9%-75.4%），中位DOR为14.6个月（95%CI，11.0-20.4）；无基线CNS转移的患者ORR为69.6%（95%CI，60.2%-78.0%），中位DOR为28.6个月（95%CI，14.9-38.6）。

表2 患者的疾病缓解情况

所有患者的中位PFS为16.8个月（95%CI，12.2-22.4），中位OS为44.1个月（95%CI，40.1-NE）。存在基线CSN转移的患者中位PFS为11.8个月（95%CI，7.2-15.7），中位OS为28.3个月（95%CI，17.0-44.6）；无基线CSN转移的患者中位PFS为25.2个月（95%CI，15.7-36.6），中位OS未达到（95%CI，41.8-NE）。

对于接受一线治疗的患者，ORR为68.7%（95%CI，56.2%-79.4%），中位DOR为35.6个月（95%CI，13.9-38.8），中位PFS为17.7个月（95%CI，11.8-39.4），中位OS为47.7个月（95%CI，43.2-4NE），如图1所示。

图1 接受一线治疗的患者PFS和OS

针对患者颅内病灶的分析显示，所有患者的IC-ORR为49% ，中位IC-DOR为12.9个月，中位IC-PFS为12.0个月。接受一线治疗的患者IC-ORR为60.9% ，中位IC-DOR为12.9个月，中位IC-PFS为15.6个月。

安全性评估（n=247）显示，54%的治疗相关不良事件（TRAEs）为1/2级，1例患者因TRAE而死亡，TRAEs所致剂量中断、剂量减少和停药的发生率分别为36%、35%和7%。

研究结论

这一更新分析中的患者随访时间更长，所纳入的患者数更多，研究提示，对于ROS1-fp NSCLC患者，恩曲替尼仍具有较好的总体疗效和CNS疗效，且安全性可控。

信迪利单抗联合安罗替尼治疗罕见EGFR突变型NSCLC²

研究背景

罕见EGFR突变型NSCLC患者的预后比经典EGFR突变型患者的预后更差，本研究旨在评估PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗应用于罕见EGFR突变型NSCLC患者的疗效和安全性。

研究方法

研究纳入21例经既往铂类化疗和靶向治疗后出现罕见EGFR突变（不考虑EGFR外显子20状态）的NSCLC患者。患者接受信迪利单抗（抗PD-1治疗）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成治疗），主要研究终点为ORR。

研究结果

截至2022年2月20日，患者的中位随访时间为10.0个月。12例患者存在EGFR外显子20插入突变（EGFR Ex20ins），9例患者存在L861Q、G719A和G709T等其他EGFR突变。如图2所示，研究者针对19例患者进行了疗效评估，患者ORR为36.8%，疾病控制率（DCR）为84.2%。

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图2 患者缓解情况评估

携带罕见EGFR突变的患者中位PFS为6.7个月（95%CI，2.4-11.0），中位OS为20.0个月（95%CI，3.6-36.4）。携带EGFR Ex20ins的患者与携带罕见EGFR突变的患者，在ORR（36.4% vs. 37.5%，p=1.00）、DCR（90.9% vs. 75.0%，p=0.348）和中位PFS（4.3个月 vs. 7.1个月，p=0.327）中的表现相似。

患者最常见的≥3级TRAEs包括高血压（5.3%）、免疫相关肺炎（5.3%）、疲劳（5.3%）、脑梗（5.3%）和手足综合征（10.5%）。

研究结论

对于携带罕见EGFR突变的NSCLC患者，信迪利单抗联合安罗替尼治疗表现出持久的疗效和良好的耐受性，研究者建议开展进一步的研究以评估这一新的去化疗策略。

达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性转移性中国NSCLC患者³

研究背景

我国NSCLC患者BRAF V600突变的携带率约为1.7%-1.8%，达拉非尼联合曲美替尼在诸多国家已获批准用于治疗BRAF突变型NSCLC，本研究评估了这一联合用药策略在BRAF V600E突变型转移性NSCLC治疗中的疗效和安全性。

研究方法

这是一项单臂、开放标签、多中心、II期研究，研究纳入BRAF V600E突变阳性的IV期NSCLC中国患者，患者接受达拉非尼150 mg，bid；曲美替尼2 mg，qd的治疗。研究的主要终点是独立中心根据RECIST v1.1标准评估的ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、PFS、DOR、OS、安全性和耐受性。

研究结果

截至2021年3月11日，研究所纳入20例患者中的18例仍在接受治疗。患者的中位年龄为64岁，55%的患者为女性，55%的患者无既往吸烟史，70%的患者肿瘤转移部位≥3处，9例既往曾接受转移性疾病治疗。

患者的中位随访时间为5个月，独立中心评估和研究者评估的ORR均为75%（95%CI，50.9%-91.3%）。由于随访时间较短，中位DOR、中位PFS和中位OS均未达到。达拉非尼和曲美替尼的中位用药时间分别为4.39个月和4.11个月。

患者最常见的不良事件包括发热（45%）、贫血（40%）、天冬氨酸转氨酶升高（35%）和低蛋白血症（35%）。55%的患者发生≥3级不良事件，未发生5级不良事件。

研究结论

初步分析表明，达拉非尼联合曲美替尼应用于BRAF V600E突变型NSCLC安全有效，该联合策略的疗效和安全性与既往的全球研究报告一致。

参考文献

1. MA13.04-Entrectinib in Patients with ROS1 Fusion-Positive (ROS1-fp) NSCLC: Updated Efficacy and Safety Analysis.

2. EP08.01-032 - Sintilimab in Combination with Anlotinib in NSCLC Patients with Uncommon EGFR Mutations: A Phase II, Single-arm, Prospective Study.

3. EP08.02-052 - Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC.