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在数代血液肿瘤专家的努力耕耘下，历经100余年的发展，我国血液病诊疗从“一片空白”飞跃至国际领先水平，并建立了完善的血液肿瘤体系。为传播血液肿瘤诊疗经验与知识，医脉通血液科邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、赵东陆教授、贡铁军教授、王志国教授和郝文鹏教授创立专栏——军团大点评，即日起陆续更新，向每位读者传递最新的研究进展、最前沿的诊疗思路、最实用的临床经验，欢迎关注！

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“军团大点评”团队

毛细胞白血病(HCL)是一种以脾肿大、全血细胞减少、骨髓组织增生等为临床表现的罕见慢性B淋巴细胞增殖性疾病，占白血病的2%。HCL的中位诊断年龄约58岁，一线治疗后，大部分患者可能会复发。2020年2月28日，《Journal of Clinical Oncology》期刊发表了一项回顾性研究，探索克拉屈滨联合利妥昔单抗用于HCL一线治疗的疗效，以期为HCL患者带来更深度、持久的缓解。本期，我们邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授对此项研究结果进行点评。

专家简介

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赵东陆教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所

血液四病房（淋巴系统疾病）主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会常委副秘书长

CSCO抗淋巴瘤联盟儿童及青少年淋巴瘤学组委员

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国老年医学会血液学分会恶性淋巴瘤学组委员

中国医药学会血液学分会淋巴瘤学组委员

研究背景

嘌呤类似物克拉屈滨（cladribine）作为HCL的一线治疗药物，单药单疗程治疗即可获得91%的缓解率和中位长达近10年的持续缓解。然而重复使用嘌呤类似物，持续有效率会逐渐降低，还可能出现毒副反应，尚缺乏治愈疾病的证据。

对于血细胞减少、需要治疗的复发性HCL，利妥昔单抗（Rituximab）单药治疗活性不高，完全缓解（CR）率为13%；与嘌呤类似物联合应用，能够提高CR率，并清除微小残留病（MRD）。回顾性研究数据显示，在二线至七线治疗中，嘌呤类似物联合利妥昔单抗同时（n=20）或序贯（n=6）治疗HCL的CR率达88%。利妥昔单抗可以清除MRD，但长期结果和最佳治疗时机尚未确定。

研究方法

患者入组标准：确诊为经典型HCL，未使用过嘌呤类似物和利妥昔单抗，因血细胞减少(中性粒细胞＜1×10⁹，血红蛋白＜10 g/dL，或血小板＜100×10⁶/L)，淋巴细胞＞5×10⁹/L，症状性脾肿大，或因反复感染而需要治疗。不排除严重细胞减少症患者，接受治疗的感染者也符合条件。

在1~5天内，给予克拉屈滨0.15mg/kg静脉滴注2h，同时给予利妥昔单抗375mg/m²/周×8（CDAR）或在血中检测到MRD时利妥昔单抗延迟使用≥6个月（delayed）。主要终点包括血液和骨髓抽吸（BM aspirate，BMA）的流式细胞术和BM活检的免疫组化结果。

研究结果

2009年至2014年5月，研究共纳入68名患者，按照1:1随机分入CDAR治疗组或delayed治疗组。患者的中位年龄为48岁（29-77）。大多数患者的基线中性粒细胞计数减少（中位值为0.81×10⁹/L）、血小板计数减少（中位值为69×10⁹/L），两组间无显著性差异。

图研究流程

有效性

在第4周时，CDAR和克拉屈滨单药治疗的CR率分别为62%和9%（p＜0.0001）。在6个月时，CDAR和克拉屈滨单药治疗的CR率分别为100%和88%（p=0.11），MRD阴性CR率分别为97%和24%（p＜0.0001），血液MRD阴性率分别为100%和50%（p＜0.0001）。在delayed组可评估的患者中，67%（14/21）达到MRD阴性，显著低于CDAR组（33/34）（p=0.0034）。在中位随访时间达96个月时，CDAR组或delayed组的MRD阴性率分别为94%和47%（p＜0.0001）。

表同时或延迟使用利妥昔单抗的疗效对比

在达到MRD阴性CR后，中位随访期为65.5个月时，delayed组中有29%（4/14）的患者MRD复发，MRD阴性的持久性短于CDAR组（HR0.094；95%CI 0.010-0.84；p=0.0081）。

图同时或延迟使用利妥昔单抗MRD阴性持续时间

不良反应

所有患者都发生了一些与治疗相关的毒性反应，但大部分非血液学毒性反应为1/2级。与克拉屈滨单药治疗相比，CDAR组短暂的3/4级血小板减少症（59% vs 9%，p＜0.0001）和预防性血小板输注（35% vs 0%，p=0.0002）发生率更高。在4周时，CRAD组的中性粒细胞计数（p=0.017）和血小板计数（p=0.0015）比克拉屈滨单药治疗更高。

结论

一线使用克拉屈滨后，与延迟使用利妥昔单抗相比，同时使用利妥昔单抗能够显著提高HCL的MRD阴性CR率。由于延迟利妥昔单抗治疗的有效性，需要更长时间的随访才能进一步观察随机分组间的临床差异。如果清除MRD可以预防或延迟最终的复发，并避免采用额外的治疗，那么通过早期使用抗CD20抗体联合非化疗药物来消除MRD，可能是未来的一大研究方向。

专家点评

HCL是一种罕见的B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD），属惰性淋巴瘤，进展缓慢，早期除淋巴细胞比例增高外，可无其他任何临床症状。随着病情的进展，HCL的典型表现为全血细胞减少和脾大，骨髓或外周血中可见成熟B淋巴细胞胞质存在不规则纤绒毛突起（称为“毛细胞”）。流式细胞检测提示，HCL细胞表达B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22，以及一些特殊抗原，如CD103、CD25、CD11c等。此外，骨髓病理学检查可见HCL细胞表面特异性表达膜联蛋白A1（Annexin A1）。最新研究发现几乎所有HCL患者均伴有BRAFV600E突变，这是HCL的重要诊断标准之一。总之，结合形态学、免疫学和细胞遗传学，可确诊大多数HCL。

在治疗方面，既往多使用干扰素治疗，能使大部分HCL患者获得较好的疗效，病情稳定可持续5~10年。然而很多患者由于无法耐受其不良反应而导致治疗中断。目前，嘌呤类似物，如克拉屈滨是HCL的一线标准治疗药物。如前文所述，克拉屈滨单药治疗HCL患者的总缓解率达90%左右，且缓解持续时间长。CR率达60%~70%，10年OS率＞80%。此项研究中，克拉屈滨联合利妥昔单抗一线治疗HCL疗效显著优于克拉屈滨单药组：联合治疗组的CR率和MRD阴性率均高达100%，且获得长时间的MRD阴性缓解。

HCL是一种不可治愈的疾病，其治疗目标是获得更长的持续缓解时间，改善患者的生活质量，而获得深度缓解是实现长时间持续缓解的必要前提。该研究将既往HCL的二线治疗方案—克拉屈滨联合利妥昔单抗，用于一线治疗，使患者获得了持续的MRD阴性缓解。这种持久、深度的缓解为HCL患者带来“治愈”的可能。

对于无法耐受克拉屈滨或复发的HCL患者，可选择苯达莫司汀+利妥昔单抗或伊布替尼治疗。此外，BRAF抑制剂Vemurafenib，靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）Moxetumomab pasudotox或喷司他丁（pentostatin）也是可选的药物，但这些药物目前尚未在国内上市。

联合治疗为HCL患者带来持久的缓解，显著改善患者的生活质量。相信随着越来越多新药和国产药物，如国产苯达莫司汀，国产新型BTK抑制剂的陆续上市，HCL患者的治疗治疗选择会越来越多，前景会越来越光明。

参考文献：

1.王婷玉, 李增军, 吕瑞, et al. 克拉屈滨治疗毛细胞白血病24例临床分析[J]. 中华血液学杂志,2018, 39(6):491-495.

2.ChiharaD, Arons E, Stetler-Stevenson M, et al. Randomized Phase II Study of First-LineCladribine With Concurrent or Delayed Rituximab in Patients With Hairy CellLeukemia[published online ahead of print, 2020 Feb 28]. J Clin Oncol.2020;JCO1902250. doi:10.1200/JCO.19.02250