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编者按

雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌的基石治疗，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）作为其中最常用的一类药物，在改善前列腺癌患者的生存和生活质量方面发挥着重要作用。随着药物技术的不断发展，GnRH-a长效剂型以其在诊疗便利性、依从性及降低医疗成本等方面的优势日益获得临床医生和患者的青睐，成为药物发展的趋势，也引领着GnRH-a剂型的优化。本期益腺学院，我们特邀山东省立医院赵勇教授，解读聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）技术对GnRH-a长效剂型发展的推动作用，并探讨GnRH-a长效剂型的疗效和患者获益。

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求索无涯——PLGA技术助力长效GnRH-a研发

自20世纪50年代以来，进入临床的长效剂型药物的数量逐年增长，成为药物发展的重要趋势，在临床实践中发挥重要作用。长效剂型常采用缓释机制为特定的适应症和患者所应用。聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）及其共聚物PLGA（详见图1）是常用的长效剂型药物辅料，作为可生物降解的聚合物基质用于控制药物释放，在药物递送系统中具有明确且重要的性能和作用。¹

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图1. PLGA的结构（m = 乳酸单元的个数；n = 羟基乙酸单元的个数）

通过调整PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例达到控制有效成分释放持续时间的目的，例如，85/15与75/25比例的PLGA释放时间不同，详见表1。²

表1. 不同乳酸-羟基乙酸比例的PLGA聚合物的释放时间²

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以PLGA为载体材料的长效GnRH-a，在前列腺癌治疗中发挥着重要作用。³国内已有多种不同注射间隔的GnRH-a药物。今年6月，曲普瑞林6月剂型获得中国国家药品监督管理局批准治疗局部晚期和转移性前列腺癌，弥补了国内6月剂型GnRH-a的空白，为医患提供了更多治疗选择。

一以贯之——不同剂型曲普瑞林的疗效和安全性相当

作为GnRH-a的代表药物之一，曲普瑞林的剂型也由于PLGA等制剂材料和技术的不断发展而历经优化，作为目前国内唯一有1月、3月和6月剂型的GnRH-a药物，曲普瑞林不同剂型的疗效和安全性又如何呢？

>>>>曲普瑞林1月剂型的临床疗效

一项开放标签、多中心、随机对照的前瞻性研究在既往未接受过治疗的局部晚期或转移性前列腺癌患者中比较了手术去势（n=40）与曲普瑞林1月剂型（n=40）的疗效。曲普瑞林1月剂型可使患者快速达到去势水平（睾酮＜50 ng/dL），且在整个治疗期间维持，与手术去势相当，详见图2。两种治疗方式均可有效改善患者排尿困难和疼痛并缩小前列腺体积。⁴

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图2. 曲普瑞林1月剂型与手术去势治疗期间的睾酮水平

随访8年时，曲普瑞林1月剂型组与手术去势组的中位生存率无显著差异，详见图3。⁴

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图3. 曲普瑞林1月剂型与手术去势的8年中位生存率

>>>>曲普瑞林3月剂型的临床疗效

一项开放标签的等效性研究在局部晚期或转移性前列腺癌患者中评估了曲普瑞林3月剂型单次注射（n=63）和曲普瑞林1月剂型注射3次（每28天给药一次，n=68）的等效性。在治疗第84天时，3月剂型和1月剂型组中分别有98%和96%的患者达到去势水平（睾酮≤50 ng/dL），组间差异2%（双侧94.2%CI -8.2-9.6）。两组患者达到去势水平的时间亦无显著差异（3月剂型组18.8天 vs 1月剂型组18.5天, p=0.86）。在第91天时，曲普瑞林3月剂型和1月剂型组的平均前列腺癌特异性抗原（PSA）水平较基线分别下降了91.0%和91.7%（p=0.73）。⁵

两组的睾酮和促黄体生成素（LH）平均峰值血浆水平和91天内的浓度-时间曲线下面积的比率在预先指定的0.80-1.25的等效区间内，详见图4。以上结果表明，曲普瑞林3月剂型与1月剂型疗效相当，且有药理学等效性。⁵

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图4. 曲普瑞林3月剂型和1月剂型91天内的平均睾酮水平（左）和LH水平（右）变化

>>>>曲普瑞林6月剂型的临床疗效

一项在南非进行的开放标签的多中心Ⅲ期试验，在120例晚期前列腺癌患者中评价了曲普瑞林6月长效剂型的疗效。第1次注射后29天时，120例患者中有97.5%（95%CI 92.9%-99.5%）达到去势水平（睾酮≤50 ng/dL）。在完成研究的115例患者中，93.0%（95%CI 86.8%-97.0%）在第2个月至第12个月保持去势水平。患者平均睾酮水平变化详见图5。⁶

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图5. 12个月内患者的血清睾酮水平

第2次注射后2小时，平均LH水平几乎没有升高（由0.1 IU/L至0.5 IU/L），意味着几乎所有患者的垂体完全脱敏。总体而言，曲普瑞林6月剂型可有效使患者达到去势水平并维持稳定。⁶

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图6. 曲普瑞林第1次和第2次注射前及注射2小时后的平均血清LH水平

另一项随机对照研究比较了包膜下睾丸切除术（n=24）与曲普瑞林6月剂型（n=24）用于既往未接受过激素治疗的晚期前列腺癌患者的疗效。在第12 周和48周时，曲普瑞林组睾酮水平低于20 ng/dL的患者比例显著高于睾丸切除术组，分别为97% vs 79%（p<0.05）和100% vs 87%（p<0.05），详见图7。⁷

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图7. 曲普瑞林6月剂型与包膜下睾丸切除术组患者的血清睾酮水平

>>>>曲普瑞林各剂型的疗效和安全性总览

一项对9项（2项随机对照III期研究，4项随机对照II期研究，3项非对照II至IV期研究）曲普瑞林1月（n=489）、3月（n=303）和6月剂型（n=128）的临床研究，共920例前列腺癌患者数据的回顾性汇总分析显示，曲普瑞林任何剂型在治疗1个、3个月、6个月、9个月和12个月时，分别有95%、99%、99%、99%和98%的患者达到并维持去势水平（睾酮<50 ng/dL），详见图8。⁸

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图8. 汇总任何剂型曲普瑞林治疗后达到血清睾酮去势水平的患者比例

在更严格的去势水平（睾酮<20 ng/dL）下，曲普瑞林3种剂型可持续降低睾酮水平<20 ng/dL，详见图9。⁸

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图9. 曲普瑞林各剂型组的血清睾酮水平控制情况

综上所述，曲普瑞林1月、3月、6月剂型疗效一致，均可有效降低并维持患者睾酮至去势水平。曲普瑞林3月和6月剂型的耐受性普遍良好，并未发现新的安全性信号。与其他GnRH-a一样，潮热和性欲下降是最常见的不良事件。⁹

小结

随着诊疗技术和新药的进步，前列腺癌患者的生存期不断延长，患者对疗效和生存质量的双重要求为前列腺癌的治疗和长期管理带来了新的挑战。GnRH-a长效剂型在保证疗效和安全性的基础上，提高了患者诊疗的便利性、舒适性和依从性，获得了医患的认可，也成为指南一致推荐的前列腺癌去势治疗选择。曲普瑞林6月长效剂型在中国获批治疗局部晚期和转移性前列腺癌，进一步丰富了中国前列腺癌患者的治疗选择。目前曲普瑞林6月长效剂型在山东等地已实现挂网¹⁰，在前列腺癌长期、慢病化管理的新时代下其可及性的提高也将为更多中国前列腺癌患者和医护人员带来获益。

参考文献：

1. Li, W, et al. Nat Rev Mater 7, 406–420 (2022).

2. Chavan YR, et al. Ann Pharm Fr. 2022; 80(5):603-616.

3. Yu F, et al. Curr Drug Deliv. 2022;19(1):5-16.

4. Botto H,et,al. Prog Urol. 2007 Apr;17(2):235-9.

5. Teillac P, et,al. Horm Res. 2004;62(5):252-8.

6. Lundström EA, et,al. Clin Drug Investig. 2009;29(12):757-65.

7. Østergren PB, et,al. J Urol. 2017 Jun;197(6):1441-1447.

8. Breul J, et al. Adv Ther. 2017 Feb;34(2):513-523.

9. McKeage, K, et,al. Drugs Ther Perspect. 33, 321–325 (2017).

10.“齐鲁云采”微信小程序-“药品价格查询”，查询时间：2023年11月23日

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审批号：DIP-CN-011900 有效期至2024年11月28日