糖尿病周围神经病变（DSPN）是最常见的糖尿病慢性并发症，其致残率高，发病机制复杂，干预措施亦有限，因此迫切需要进一步揭示DSPN的机制，寻找治疗新靶点。

2023年7月13日，河南省人民医院袁慧娟、上海交通大学张晨虹与赵立平、南京医科大学第二附属医院张发明作为共同通讯作者，河南省人民医院杨俊朋与杨雪丽、上海交通大学吴国军作为共同第一作者，在Cell Metabolism上发表了题为“Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes”的最新研究成果。该研究发现了肠道菌群与DSPN之间的因果关系，并通过随机对照研究（RCT）论证了菌群移植治疗DSPN的新策略。

本研究中，首先比较了DSPN患者与糖尿病（DM）患者及健康（NG）个体肠道菌群特征的差异，发现DSPN患者肠道菌群中产SCFA的ASVs水平下降，产LPS的ASVs水平升高。然后将DSPN患者、DM患者及NG个体的肠道菌群分别移植给抗生素清除肠道菌群的db/db小鼠，发现移植了DSPN患者菌群的小鼠肠屏障功能受损、抗原负荷及系统炎症反应更严重，因此出现了更严重的周围神经病变表型。证实失调肠道菌群在促进DSPN发生发展中有因果贡献，肠道屏障功能障碍、抗原负荷及全身炎症反应加重可能是肠道菌群介导DSPN发病的潜在机制。

课题组进一步开展了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，招募三个月以上常规治疗无效的难治性DSPN患者进行菌群移植治疗。结果显示，与安慰剂组相比，将健康供体的肠道菌群移植给DSPN患者后，神经病变显著改善。通过对供体菌群移植物及受体移植前后菌群进行宏基因组测序、并组装高质量肠道细菌基因组，发现菌群移植显著改变了DSPN患者肠道菌群结构，与周围神经病变症状改善相关的肠道细菌通过丰度共变化分析划分为携带更多有益功能基因（如产丁酸的关键基因）的生态功能群（guild）1和携带更多有害功能基因（如内毒素合成通路的关键基因）的guild 2。菌群移植后，DSPN患者肠道中guild 1的增加和guild 2的减少，可能通过修复肠道屏障功能、减轻全身炎症反应，从而改善DSPN。当移植物和DSPN患者移植前菌群之间肠型相匹配时，移植后患者肠道中guild 1和guild 2的变化更明显，DSPN相关症状的改善也更显著。

综上所述，该研究通过“临床现象-机制研究-临床治疗”，揭示了肠道菌群对DSPN发病的因果贡献，为以肠道菌群为靶点治疗DSPN提供了临床证据。

近年来，袁慧娟教授课题组一直聚焦于肠道微生态与糖尿病等代谢性疾病领域的研究，系列成果此前已发表于Microbiome、Diabetes Care、mBio、Frontiers in Immunology、JCEM等杂志。

原文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S1550-4131(23)00220-6