随着精准诊疗的不断发展，间质-上皮转化因子基因第14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）的临床研究进展迅速。2023年世界肺癌大会（WCLC）上，上海市胸科医院陆舜教授首次汇报了赛沃替尼治疗MET ex14跳突非小细胞肺癌（NSCLC） Ⅲb期确证性临床研究的结果¹，吸引了国内外众多学者的广泛关注。值此，医脉通特邀华中科技大学协和医院的董晓荣教授解读此项Ⅲb期研究的结果数据及其临床意义。

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医脉通：MET是继EGFR、ALK以及ROS1后，NSCLC诊疗领域又一重要驱动基因与治疗靶点，其中MET ex14跳突是临床常见的MET异常类型之一。针对MET ex14跳突NSCLC目前临床诊疗现状如何？有哪些未被满足的治疗需求？

董晓荣教授：在中国NSCLC人群中，携带MET ex14跳突患者的临床占比约为0.9%-2.0%，其在肺腺癌患者中的发生率约3%，在肺鳞癌患者中为1%-2%，13%-22%的肺肉瘤样癌（PSC）患者会发生MET ex14跳突²。既往研究显示，MET ex14跳突NSCLC患者一线接受化疗的整体疗效不佳，中位OS仅为6.7个月。与此同时，免疫治疗疗效同样也不理想，MET ex14跳突局部晚期或转移性NSCLC患者一线接受免疫治疗的ORR为17%-35.7%，中位PFS仅1.9个月-4.9个月³。

MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现显著提升了MET ex14跳突NSCLC生存获益，以赛沃替尼为代表的Ⅰb类MET-TKI能够锚定MET较为独特的铰链区域，选择性抑制MET激酶，具有更高的选择性以及更强的MET抑制活性。此前，由上海市胸科医院陆舜教授牵头进行的一项评估赛沃替尼治疗MET ex14跳突PSC和其他晚期NSCLC患者疗效与安全性的单臂Ⅱ期研究显示，赛沃替尼受试总人群生存获益明显，在疗效可评估的患者中，独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）分别为49.2%与93.4%。2022年欧洲肺癌大会报道的最终生存结果显示，研究者（INV）评估的全体患者的中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）分别达到了6.9个月与12.5个月⁴。然而，目前国内MET ex14跳突NSCLC一线靶向治疗可选药物有限，未来亟需更多研究数据为患者扩充MET一线靶向治疗药物选择。

医脉通：此次WCLC，上海市胸科医院陆舜教授汇报了一项赛沃替尼治疗MET ex14跳突NSCLC Ⅲb期确证性临床研究中1L队列（队列2）患者的结果数据。您认为该研究有哪些亮点？此次报道的疗效数据您有何看法？

董晓荣教授：此项Ⅲb期确证性临床研究根据患者既往是否接受过系统治疗，以及后续赛沃替尼给药方案的不同将其分为三个队列，探索了初治、经治MET ex14跳突NSCLC患者接受赛沃替尼的疗效与安全性，并对接受不同赛沃替尼给药方案的初治患者疗效进行了评估。在此次WCLC上，陆舜教授汇报了研究中队列2研究结果，该研究结果显示¹，在全分析集（FAS，n=87）中，IRC评估51例患者达到部分缓解，患者ORR为58.6%，DCR为92.0%，中位至缓解时间（TTR）为1.4个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在中位随访时间11.1个月后，患者中位PFS达13.8个月，6个月PFS率为76.4%。

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图1：经IRC评估的疗效

INV评估患者的ORR为59.8%，DCR为92.0%，中位TTR与DOR分别为1.4个月与12.5个月。患者中位PFS达11.0个月，6个月PFS率为71.8%。

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图2：经INV评估的疗效

在肿瘤疗效可评估集（TRES，n=84）中，IRC评估的ORR和DCR分别为60.7%和95.2%，INV评估的分别为61.9%和95.2%。值得一提的是，该研究显示，所有MET ex14跳突类型NSCLC患者均可从赛沃替尼治疗中获益，在全分析集中，患者12个月与18个月OS率分别达到了77.9%与53.8%。

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图3：所有MET ex14跳突类型NSCLC患者均可从赛沃替尼治疗中获益

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图4：经赛沃替尼治疗的MET ex14跳突类型NSCLC患者的OS

在该MET领域首个公布数据的Ⅲb期研究中，赛沃替尼一线治疗MET ex14跳突NSCLC显示出良好的疗效和可耐受的安全性，提示赛沃替尼一线治疗对这一患者群体具有潜在的应用价值，为赛沃替尼一线治疗MET ex14跳突晚期NSCLC提供了支持依据。

医脉通：您认为这项赛沃替尼治疗MET ex14跳突NSCLC的Ⅲb研究，未来可能对临床实践带来哪些影响或改变？

董晓荣教授：从此次公布的研究数据可以看出，赛沃替尼一线治疗MET ex14跳突晚期NSCLC显示出良好的疗效和可耐受的安全性，这或将使其纳入指南推荐当中，并可能进一步获得我国药品监督管理局（NMPA）批准相应适应证，从而改变临床实践。随着未来该研究队列1与队列3研究数据的公布，赛沃替尼后线治疗的疗效获益不仅可能得到进一步夯实，而且赛沃替尼的给药方式或将发生改变，可能将引起业内对于MET-TKI给药方式是否会对患者的疗效产生影响进行更多探索。

同时，该项研究提示患者常见的治疗相关不良反应为外周水肿、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高等，这对临床实践过程患者不良反应管理给到了警示作用，提示临床医生需对患者相关不良反应初期的临床表现做出预判。《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》也指出，赛沃替尼相关肝不良反应的发生通常较隐匿，为了尽早发现肝功能异常，临床医生需要在患者接受赛沃替尼治疗前进行慢性肝病病史的询问以及完善自身免疫性肝病相关抗体、慢性肝炎如乙型肝炎五项和丙型肝炎抗体等的检查。