7月17日，期刊Arthritis Rheumatol.（影响因子13.3）发表一项obxelimab治疗系统性红斑狼疮的2期研究。结果显示，obxelimab与安慰剂在主要终点方面无显著差异。但亚组分析中，obxelimab可减少B细胞计数，且对于特定基因簇患者可延长无复发时间。

Obxelimab是一种双特异性抗体，可结合CD19和FcyRIIb抑制B细胞、浆母细胞和浆细胞的激活和增殖，由Zenas BioPharma公司开发。双特异性抗体指的是能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的抗体，与普通抗体药物相比具有灵敏度高、特异性强、以及能够同时阻断多条通路的优势。目前全球已有双特异性抗体药物上市，主要集中在抗肿瘤领域，例如卡妥索单抗、博纳吐单抗以及艾美赛珠单抗。

通过B细胞受体异常介导的B细胞激活和存活增加是SLE的典型特征，因此理论上，能够抑制B细胞的药物可用于治疗SLE。在这一背景下，Merrill等开展研究，评估obxelimab治疗SLE患者的有效性和安全性。该研究结果7月17日发表于期刊Arthritis Rheumatol.（影响因子13.3）。

研究方法

本项双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT02725515）在美国的23个中心纳入符合条件的SLE患者。纳入标准包括：中至重度疾病活动（SLEDAI≥6分），但未危及器官（≥个BILAG评定为A/B）。整个研究过程中，允许患者使用泼尼松≤10mg/d和羟氯喹≤400mg/d。

筛选期：所有患者初始肌肉注射160mg甲泼尼龙用于改善病情，但总用量≤320mg。

治疗期:经过筛选期的治疗SLEDAI评分降低≥4分或BILAG改善的患者被1：1随机分组，接受obxelimab（静脉注射5mg/kg，每两周一次）或安慰剂治疗，共用药16剂，或患者病情改善丧失（LOI）。所有患者在第1天和第15天肌肉注射80mg甲泼尼龙。LOI定义为SLEDAI评分增加≥4分，或≥个BILAG评定为A/B。

随访期：在第16剂用药2周后，再随访4周。

研究主要是到达第32周（第225天）的患者比例（即，在第16剂用药两周后未见LOI）。效能评估（efficacy-evaluable）人群包括在第32周仍在研究中或因复发或治疗相关毒性而早期退出治疗的患者。意向性治疗人群包括所有接受至少一剂研究药物的患者。次要结局包括上述两类人群中发生LOI的时间。

研究结果

研究中，104名患者被随机分组。两治疗组患者的人口统计学和临床特征无显著差异。最终obxelimab组28名（53.8%）患者完成研究，安慰剂组17名（32.7%）。

主要终点：obxelimab与安慰剂未见显著差异

32周时，效能评估中，obxelimab组未发生LOl的患者比例为42%（21/50），与安慰剂组的28.6%（12/42）无显著差异（p=0.183，表1）；在意向性治疗人群中，两治疗组之间也无显著差异（表1）。

表1 两治疗组32周无LOl的患者比例

次要和探索性疗效终点：obxelimab显著延长发生LOI的时间

在效能评估人群中，obxelimab达到了次要疗效终点：obxelimab组患者发生LOI的中位时间为230天，显著长于安慰剂组患者的131天（风险比[HR]=0.53，p=0.025，图1A）。

在意向性治疗人群中，obxelimab组患者发生LOI的中位时间为230天，显著长于安慰剂组的156天（HR=0.59，p=0.061，图1B）。

图1 两治疗组患者发生LOI的Kaplan-Meier时间图

此外，经过药代动力学分析发现，obxelimab暴露量的增加与发生LOI的时间逐渐延长相关（图2）。

图2 obxelimab和安慰剂暴露量与发生LOI的时间相关

药效学和基因表型分析：obxelimab可减少B细胞计数，对特定基因簇患者有效

在筛选期停用羟氯喹之外的背景免疫抑制剂之后，患者的B细胞计数略有增加，但在治疗期的第8天，obxelimab组患者的B细胞计数下降至基线水平的近50%。

根据基因表型模式分组发现，基因簇3和6的患者在使用obxelimab后发生LOI的时间延长（图3A）。而在其他基因簇组中，obxelimab与发生LOI的时间延长无关（图3B）。

图3 obxelimab对基因簇组下患者LOI发生时间的影响

安全性

研究中，≥5名患者出现治疗相关不良事件，obxelimab组患者出现恶心、头痛、呕吐、背部/腹部/四肢疼痛、头晕、脸红和输液相关反应的几率更高，此外尿路感染、鼻咽炎或鼻窦炎以及周围肿胀的发生率也略高。这些不良事件大多症状轻微，并随着停用研究药物而消退。

7例接受obxelimab治疗的患者出现不耐受并终止研究，其中一例显示出Ⅲ型超敏反应。与安慰剂相比，obxelimab报告的传染和侵染不良事件数量相同。11名患者（obxelimab组7名，安慰剂组4名）发生了13例严重不良事件，其中仅一例被认定为与研究药物相关。研究期间无死亡事件。

研究讨论及结论

作为一个新兴的抗体药物类型，双特异性抗体药物的开发进入了高速发展期，除肿瘤之外，已有研究评估其在自身免疫性疾病（IgG4相关性疾病、SLE和骨关节炎等）中的潜力。此外，还有临床试验开始探索用于治疗糖尿病、HIV感染的可能性。

在本项2期研究中，虽然未达到主要终点，但二次分析显示，obxelimab治疗SLE患者相比于安慰剂显著延长了LOI发生时间；对由基因表达模式分组的患者亚群的分析表明，存在对obxelimab应答的患者亚群。研究者认为，上述疗效结果再加上迄今为止得到的安全性数据，为进一步开展obxelimab相关临床研究和临床应用提供了支持。

参考文献：

1.Merrill JT, Guthridge J, Smith M, et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial of Obexelimab in Systemic Lupus Erythematosus with Exploration of Response Based on Gene Pathway Co-Expression Patterns[J]. Arthritis Rheumatol. 2023 Jul 17. doi: 10.1002/art.42652. Epub ahead of print. PMID: 37459248.

2.陈敏,方翼. 双特异性抗体的免疫原性[J]. 中国临床药理学与治疗学,2021,26(10):1208-1212. DOI:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.10.015.