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食管癌发病隐匿，侵袭性较强，有早期扩散、转移倾向，部分患者就诊时已无法行手术切除治疗。同步放化疗是局部晚期食管癌的重要治疗方式，但患者5年生存率仍较低¹。近年有研究发现，抗血管生成药物、免疫治疗等手段的加入有助于提高食管癌的治疗效果，并已成为现代医学抗癌领域研究的热点。

遭遇挑战：食管癌的治疗现状

全球范围内，食管癌的诊治现状不容乐观。据2020年全球癌症统计，食管癌的新发病人数达60.4万，死亡人数达54.4万。中国是食管癌高发地区，新发病例占据全球半壁江山，因此也被称为极具“中国特色”的肿瘤。虽然近年中国食管癌的发病率及死亡率有下降趋势，但依旧是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤之一²。

众所周知，我国的食管癌在病因学、病理类型、生物学行为、治疗反应、生存和预后等方面均与西方国家不同。我国食管癌组织学类型以鳞癌为主，占90%以上，病因多与患者的生活习惯有关，如吸烟、饮酒、喜食过烫食物等；而欧美则以腺癌为主，病因主要包括肥胖、胃食管反流等。由于食管鳞癌与腺癌的生物学行为和遗传背景差异较大，所以二者的治疗方案选择也存在不同。食管腺癌似乎更能从化疗中获益，而食管鳞癌则对于放疗和免疫治疗比较敏感。

目前，可切除的早期食管鳞癌可选内镜下微创治疗或以手术为主的综合治疗（±放化疗），但由于疾病早期往往无特殊临床症状，加上我国普遍疾病筛查率较低，很多患者确诊时已为中晚期。此时，同步放化疗成为重要的治疗方式。然而，同步放化疗的治疗效果也无法满足临床需求，患者5年生存率并不理想¹。如何增加抗肿瘤疗效，提高患者预后及生活质量，是亟待探索和解决的问题。

打好治疗“组合拳”：重组人血管内皮抑制素联合放化疗、免疫治疗为局部晚期食管鳞癌患者带来新选择

随着肿瘤靶向治疗、免疫治疗的迅猛发展，如今食管癌治疗发生了很多令人期待的变化。其中，重组人血管内皮抑制素已成为食管鳞癌的重要治疗选择之一，其联合放化疗、免疫治疗有望给局部晚期食管鳞癌患者带来更多希望。

从作用机制角度出发，重组人血管内皮抑制素能够诱导血管正常化，其不仅可改善肿瘤乏氧、降低渗透和组织间压、抑制肿瘤迁移、改善药物递送、提高放化疗敏感性，还有助于改善免疫微环境，降低抑制免疫的细胞（MDSC、M2型TAM）、增加促进免疫的细胞（M1型TAM、mDC、CD8+T细胞）；因此，重组人血管内皮抑制素联合放化疗、免疫治疗，能够达到协同抑制肿瘤生长和转移的作用，有助于更好地发挥疗效³。

1. 崭露头角：重组人血管内皮抑制素联合放化疗治疗局晚期食管鳞癌

2019年发表的一项前瞻性、单臂、II期临床研究，探讨了重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂同步放疗治疗不可手术食管鳞癌的疗效及安全性。该研究共入组37例受试者，其中31例为男性，中位年龄为63岁，70.3%的受试者吞咽困难评分为3-4分，采用的治疗方案为重组人血管内皮抑制素（7.5 mg/m²/天，d1-14，21天/周期）+奥沙利铂（135mg/m²，d1，21天/周期）+放疗（2 Gy/次，60 Gy）。研究的主要终点为客观缓解率（ORR，治疗完成4-8周后）；次要终点为安全性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、吞咽困难评分。

图1 重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂同步放疗治疗不可手术食管鳞癌的研究设计

结果显示，97.3%的受试者按照试验设计方案完成治疗；10例达到完全缓解（CR），21例达到部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），ORR为83.8%，达到研究设计的主要研究终点；中位PFS和OS分别为11.5个月和18.5个月。

图2 重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂同步放疗治疗不可手术食管鳞癌的疗效

安全性方面，在研究过程中最常见的3/4级不良反应为食管炎和白细胞减少；24例（64.9%）受试者治疗后的吞咽困难评分有改善；治疗前的中位吞咽困难评分为3分(可吞咽液体食物)，治疗后的吞咽困难评分为2分（可吞咽半固体食物），治疗前后差异具有极显著性（p<0.001）⁴。

图3 患者采用重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂同步放疗前后的吞咽困难评分

综上所述，对于局晚期食管鳞癌，重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂和放疗显著改善了OS，并获得了较高的ORR，受试者的吞咽困难得到改善，且不增加不良事件发生率。正是基于重组人血管内皮抑制素较好的疗效及安全性，其连续多年获得了《中国食管癌放射治疗指南》推荐。

图4 重组人血管内皮抑制素获中国食管癌放射治疗指南（2022年版）推荐⁵

此外，中国食管癌放射治疗指南（2022年版）还指出，免疫治疗与放疗也具有协同作用。继NCT03671265探索性IB期研究之后，多个PD-1/PD-L1抗体联合同步放化疗用于局部晚期不可手术食管鳞癌的II/III期临床研究正在进行中，包括恩沃利单抗、卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗等，初步证实了放疗联合免疫治疗的有效性和安全性⁵。

2. 精进不休：恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素及同步放化疗治疗不可切除的局部晚期食管鳞癌

为了进一步探索局部晚期食管鳞癌的治疗策略，近年还开展了一项恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素及同步放化疗的单中心、开放标签II期研究（Endose-201研究）。其中，重组人血管内皮抑制素给药方法为75mg/次静脉泵注，QWx6W；恩沃利单抗给药方法为400mg/次，Q4Wx2周期。研究共纳入65例患者，其中在研究的第1阶段，共纳入10例未接受治疗的局部晚期食管鳞癌患者，主要终点是安全性和耐受性，次要终点是ORR和内镜下完全缓解率（EsCR），即食管镜活检中无侵袭性细胞。

图5 Endose-201研究设计

图6 Endose-201研究的基线信息

结果显示，患者经恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素及同步放化疗治疗后，目标病灶均有缩小，ORR达100%。共有9名患者进行了食管镜活检，8名患者的病理报告显示未观察到癌细胞，EsCR率为88.9%。

图7 Endose-201研究的疗效

安全性方面，多数治疗相关不良事件（TRAE）为1级或2级。无患者因严重不良事件而死亡或中断治疗⁶。

图8 Endose-201研究的安全性

从上述的第1阶段结果来看，恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素和同步放化疗对不可切除的局部晚期食管鳞癌患者具有良好的耐受性和可控的毒性，该结果也为接下来的第2阶段研究提供了良好基础。并且，该研究第1阶段结果还入选了2022年ASTRO 壁报展示，为我国食管癌治疗领域增添了浓墨重彩的一笔！

目前Endose-201研究第2阶段已开始入组受试者，期待更多数据的披露。

前路漫漫，步履不停：食管癌治疗的未来方向

目前，重组人血管内皮抑制素、免疫治疗等已经成为食管癌综合治疗的基石。相信，随着医疗技术的进步，未来将有更多针对性的全身治疗和越来越多的放射治疗技术为食管癌领域“添砖加瓦”。

现阶段，基于食管癌微环境分子特征设计出更加合理的治疗方案、寻找精确的分子标志物和最佳适用人群也是食管癌精准治疗的必由之路。遵从多学科综合治疗原则，根据患者的意愿，身体状况等进行综合考量选择更优的治疗方式也有助于患者获益更多。此外，在食管癌领域获得性耐药的临床研究仍然较少，探索逆转食管癌继发性耐药策略也有很长的路要走，期待今后有更多突破性进展引领食管癌治疗进入新征程！

参考文献：

1.Zhang Y. Epidemiology of esophageal cancer [J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(34):5598-606.2.刘宇英,魏君丽,江柔,等. 食管癌的流行病学及筛查研究进展[J]. 中华疾病控制杂志, 2022,26(7):839-844.3. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy [J]. Science, 2005, 307(5706):58-62.4. Li W, Chen P, Zhang N, et al. Endostatin and Oxaliplatin-Based Chemoradiotherapy for Inoperable Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Results of a Phase II Study [J]. Oncologist, 2019, 24:1-7.5.中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会, 中华医学会放射肿瘤治疗学分会, 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 中国食管癌放射治疗指南(2022年版)[J]. 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(11):641-656.6.Li BS, Zhao Q. Two-Stage Phase II study of envafolimab combined with endostar and concurrent chemoradiotherapy intreatment of unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: preliminary results of Stage-1. ASTRO22.