作者：Tsai

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长久以来，乙酰唑胺作为一种传统利尿剂被用于水肿的治疗，随着研究的深入，其对于其他疾病的价值被逐渐发现——尤其对于神经科而言，乙酰唑胺的价值似乎是超出想象。

乙酰唑胺的历史

20世纪30年代末，磺胺被发现可促进尿液碱化、增加碳酸氢盐（HCO-）排泄，Mann和Keilin研究证明这是碳酸酐酶（CA）抑制的结果。Roblin和Clapp随后合成了多个杂环磺胺类化合物，原型为乙酰唑胺（Acetazolamide），而自由氨磺酰基（-SO2 NH2）是碳酸酐酶抑制剂（CAI）的必需结构（图1）。1953年，乙酰唑胺开始出售。

图1 乙酰唑胺的化学结构

最初，乙酰唑胺被作为利尿剂应用于临床。乙酰唑胺可逆性拮抗CA，使近端小管中的HCO-重吸收减少80％，增加酸中毒风险；由于近端小管Na+ /H+交换、Na +重吸收减少，更多Na+被输送至肾单位远端；远端小管中的钠重吸收促进K+分泌到小管腔中，引起低钾血症；而HCO-、Na+和K+尿排泄增加会导致尿量增加。

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图2 乙酰唑胺的作用机制

CA抑制剂可阻断肾小管腔膜和近端小管细胞内部的CA。近端小管细胞胞质中CA抑制剂可通过抑制Na+ /H+交换体引起H+分泌减少，使得Na+重吸收能力降低。而CA对腔膜抑制造成腔内HCO-的生成速度减慢，CO₂弥散进入肾小管细胞。

因乙酰唑胺利尿效果弱，酸中毒和低钾血症的副作用，使得其作为利尿剂应用价值受到限制，而其在加他疾病中的应用逐渐得到验证（表1），神经科的应用指征下文单独描述。

表1 乙酰唑胺的临床应用 表1_副本.png

神经科的应用指征

1. FDA批准

（1）癫痫

癫痫是乙酰唑胺被FDA批准的唯一神经科治疗用药，但考虑其副作用，目前乙酰唑胺在癫痫治疗上应用仍较少。那么，乙酰唑胺是如何发挥抗癫痫的作用的呢？

癫痫是脑内神经元异常放电的结果，而CO2减少（低碳酸血症）可能为异常放电的其中一个刺激性因素，而增加脑内CO2水平可降低大脑兴奋性、升高癫痫发作阈值。细胞内外pH值的维持对于各种功能（如细胞体积控制、细胞分化、细胞内膜运输等）十分重要，细胞可通过充当同向转运蛋白和/或反转运蛋白的各种离子交换剂控制这一过程。CA在体内普遍分布，主要作用为可逆性催化HCO-/CO2间的反应，其中CA在脑内脉络丛、神经胶质细胞和少突胶质细胞中表达，参与脑脊液的生成和信号处理，对于塑造整合功能和癫痫易感性具有重要作用。在神经元中，细胞内pH值与代谢产物的积累、H+和Ca2+的运输有关。而细胞外CA参与大脑间质pH的调节、HCO-/CO2对于调节海马锥体神经元的去极化有重要作用。

而CAI可通过增加脑内CO2水平（乙酰唑胺）、抑制AMPA /海藻酸盐受体、Na+和Ca2+通道活性（托吡酯、唑尼沙胺）发挥抗癫痫作用。乙酰唑胺被用于部分和全面性发作，月经性癫痫可能有效，目前认为其口服片剂安全性高，主要副作用为感觉异常、耳鸣、食欲不振和味觉改变，可用于短期用药、需要快速起效的患者。

2. off-label

（1）家族性周期性麻痹

乙酰唑胺可用于家族性周期性麻痹，但仍属于off-label范畴。来自对照试验和病例报告的有限数据表明，乙酰唑胺可对低钾和高钾性周期性麻痹有益。研究表明，乙酰唑胺可改善低钾性周期性麻痹患者的肌力；在高钾性周期性麻痹的患者中乙酰唑胺可降低稳态钾交换速率并增加其他组织的钾吸收，从而保护免受高钾血症性麻痹的影响。其作用机制目前尚不明确，可能与以下方面有关：

➤ CAI可增加尿中碳酸氢盐的排泄促进钾排出、引起代谢性酸中毒，从而降低对周期性麻痹的敏感性有关；

➤ 增加钙激活钾通道的开放；

➤ 减少细胞内钠积累从而减少对肌纤维结构的损害，从而使剩余的肌纤维再生，改善肌无力症状。

（2）正常颅压脑积水、特发性颅高压

正常颅压脑积水和特发性颅高压是off-label的标签外证据。目前研究表明，低剂量的乙酰唑胺可降低正常压力脑积水患者的颅内压，从而改善步态。其可能机制包括：

➤ 乙酰唑胺的脑脊液的生成和分泌障碍可导致颅内压升高、脑积水等症状。而脉络膜丛中CA分布广泛，参与脑脊液的生成。当CAI如乙酰唑胺可减少脑脊液的产生；

➤ 乙酰唑胺通过血管舒张增加脑血流量，而不改变脑代谢氧率； ③ 乙酰唑胺可改善脑脊液泄露等情况。

3. 病例报道

（1）阵发性运动障碍

阵发性运动障碍包括阵发性共济失调和阵发性运动障碍（肌张力障碍/舞蹈病），可能与细胞膜或突触功能的基因突变，或继发于多种类型的结构异常有关。而发作性共济失调2型对乙酰唑胺反应良好。

（2）阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）

乙酰唑胺对OSA和高血压患者有多种作用，包括降压、减少细胞外液量，此外，乙酰唑胺可作为呼吸兴奋剂（代谢性酸中毒反馈性引起呼吸驱动力增强，从而减轻高碳酸血症）。目前乙酰唑胺被发现在夜间服用可降低中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者发生阻塞性事件的频率。

（3）磷酸甘露糖突变酶缺乏症（PMM2先天性糖基化障碍[PMM2-CDG]）

磷酸酶缺乏（PMM2先天性糖基化障碍[PMM2- CDG]）可导致小脑综合征和中风样发作（SLEs）。CaV2.1 n-糖基化损伤引起功能异常，并可能导致PMM2-CDG的小脑综合征。SLEs可能与CaV2.1通道功能获得突变有关，乙酰唑胺治疗有效。

4. 相关的临床研究

（1）神经痛

神经痛在人群中较为普遍，可能与周围或中枢神经病变引起躯体感觉系统异常有关，包括周围敏化（周围神经病变异常再生后引起神经元兴奋性增高，导致自发病理活动或对各种刺激的敏感性增强）和中枢敏化（周围神经持续的自发活动传入至脊髓背角神经元，传入至脊髓丘脑束（STT），使其对其他无害刺激的传入信号敏感性增加，引起持续性疼痛）。

CA被证明在中枢（脑桥、髓质和海马功能相关的细胞核和神经道）和周围（肌肉纺锤体的初级神经末梢（IA纤维）和高尔基体腱器官的轴突末端（IB纤维））表达。既往实验发信啊，周围神经损伤可减少神经元特异性氯化钾（K+Cl–）共转运蛋白（KCC2），而KCC2功能减退可导致GABAA脊髓抑制作用下降，从而引起疼痛，而CAI可通过减少碳酸氢盐依赖性去极化GABA A受体从而抑制疼痛通路。乙酰唑胺已被证明在动物实验了减轻疼痛，但尚无临床证据。

总结

乙酰唑胺作为一个经典药物，除经典的对碳酸酐酶的抑制作用外，已被发现在全身多处分布，且其对神经系统具有复杂的作用，本文主要归纳乙酰唑胺的历史及其在神经科的应用现状，其他更多的治疗指征有待进一步拓展。

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