作者：Shreya Patel, PharmD, BCPS; and Eyerusalem Befkadu, PharmD candidate

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目标特异性口服抗凝药（TSOAC）是血栓栓塞疾病治疗的新兴替代治疗选择。在TSOAC研发前，维生素K拮抗剂华法林是血栓栓塞症预防和治疗的支柱。尽管维生素K拮抗剂非常有效，但由于治疗窗窄、起效慢并且容易与药物和食物发生相互作用，使用时需要常规监测。而由于频繁的实验室检测和剂量调整，患者的依从性很差，且难以维持在治疗窗。这些局限性使TSOAC得以发展。

由于TSOAC的药代动力学和药效学反应具有可预测性，使其在多个方面具有广阔前景，如无需常规抗凝监测的固定剂量疗法、药物和食物相互作用更少和有效性更高，但TSOAC的某些方面仍有待探索。

监测指征

尽管TSOAC的反应具有可预测性，但检测血浆水平或药物抗凝效果的可靠实验室检验在某些临床情况下仍是必须的，如急诊手术或其它侵入性操作、可疑药物过量、急性血栓形成、依从性监测或药物相互作用等。此外，评估TSOAC反应在体重过高或过低（< 50 kg 或> 110 kg）、肝病、肾功能不全、部分合并症或高龄患者也非常重要。

因此，这类药物“无须监测”优势或许仅适用于相对健康且年轻的血栓栓塞性疾病患者。临床医生或许需要明确急诊时或高危患者TSOAC的抗凝效应。

凝血筛查检验

不推荐对TSOAC行常规治疗性药物监测，但在某些情况下仍有必要检测抗凝活性。

定性评估TSOAC的凝血检验包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT），提供的试剂需要对TSOAC的检测非常敏感。凝血酶时间（TT）同样可以定性评估，但它的使用主要在于临床医生缓解其它检验不可用的困境。抗Xa因子和ecarin凝固时间（ECT）则可以量化评估抗凝效果。量化评估在急诊或紧急临床情况、肝肾功能不全或怀疑药物过量等情况下或许非常有用。但需要指出的是，这些定量检测在临床实践中还未大规模开展。

在选择凝血检测前，临床医生应全面了解可用的检验，并且知道如何在接受TSOAC治疗的患者中解释检验结果。

除此之外，还需要仔细鉴别可能引起凝血检验时间延长或影响检验结果的因素。可以影响凝血检验结果的因素包括凝血因子不足、维生素K缺乏、肝病、弥散性血管内凝血和抗磷脂抗体综合征。在解释凝血检验结果时，还需要考虑待患者的临床情况和TSOAC的药代动力学。了解TSOAC的给予时间和血液标本的获取时间非常关键。与波谷水平获取血标本相比，在波峰水平获取血标本对抗凝检测的影响大得多。TSOAC的半衰期比维生素K拮抗剂短，在最后给予药物经过4-5个半衰期后，药物的水平几乎非常低甚至检测不出。肝肾功能不全和高龄等因素则有可能延长TSOAC的半衰期清除。紧急处理服用TSOAC的患者时，谨慎的决定和解读凝血检验至关重要。

新型口服抗凝药的凝血监测

口服直接凝血酶抑制剂：达比加群

目前尚无FDA批准的用于监测达比加群的凝血检测，但许多常规检测仍然非常有用。

推荐aPTT用于达比加群的定性抗凝效果评估。aPTT正常提示缺乏药理学抗凝效果。波谷水平aPTT延长约1.5倍视为达到预期抗凝水平。根据欧洲心脏节律协会的实践指导，服药后12-24小时检测aPTT水平达到正常上限2倍以上时额外增加出血风险。aPTT的结果容易受到使用试剂的影响，在定量检测药物水平时无多大用处。

ECT可准确定量检测达比加群的抗凝效果。ECT与达比加群血浆水平具有近似线性关系，但在美国，临床中还未开展使用。

TT凝血检验的敏感性过高，在小剂量时有可能显示出凝血延长，在极低剂量或难以检测达比加群时或许非常有用，但不适用于紧急情况。Hemoclot直接凝血酶抑制剂检验与aPTT的周转时间相似，但一般只用于研究中。其它抗凝检测包括PT和INR，但可靠性不足。有报告显示服用达比加群后INR会虚假升高。

由于定量评估达比加群活性的凝血检测在美国可以使用，最好使用aPTT。临床医生可以选择结合TT和aPTT谨慎解读患者的抗凝效果，如果二者均正常则提示无抗凝效果。aPTT延长、TT正常提示直接凝血酶抑制剂处于低水平，而aPTT和TT均延长则表示有抗凝效果。

口服Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班

检测Xa因子抑制剂抗凝效果较好的方法为药物特异性抗X因子水平校正显色法。尽管尚未得到FDA的批准，但某些个人中心已开展这类检验。

Xa因子抑制剂对PT和aPTT的影响具有变异性，一般不推荐监测aPTT水平。PT在定性评估利伐沙班的抑制效果时更为可靠，以浓度依赖性的方式而延长。PT正常提示利伐沙班水平不高，但不排除发挥作用。使用低分子肝素（LMWH）时，PT难以评估利伐沙班的抗凝效果。在使用最敏感的试剂的情况下，PT只是提示医生患者有服用该药。另一方面，PT在准确评估阿哌沙班抗凝效果的敏感性不足。药物特异性抗X因子水平校正显色检验可较好地评估阿哌沙班的抗凝效果。依度沙班的凝血检测的数据有限，但体外试验显示aPTT延长的变异性比PT小得多。

经过合适的校正和控制后，抗Xa因子检验在评估Xa因子抑制剂定量抗凝效果是非常有用且可靠的。研究显示，Xa因子抑制剂与药物特异性校正后抗Xa因子活性之间存浓度依赖性线性关系。甚至在校正LMWH后使用商业化抗Xa因子检测的情况下，二者的线性关系仍然存在，因此，检测抗Xa因子可以定量评估Xa因子浓度。然而，目前尚无有效的参考值范围指导临床。此外，特异性抗Xa因子检验在临床中只有部分可用。INR评估Xa因子抑制剂的抗凝效果非常不可靠，也不推荐使用。

临床医生的选择

对于服用TSOAC的患者，常规监测凝血没有必要。但在紧急情况下常规抗凝检测可用于明确抗凝效果。

由于快速的周转周期和广泛使用，aPTT和PT是较好的选择。然而，必需权衡这些检测的敏感性和特异性很差，在最合适的试剂和分析人员方面也缺少共识。尽管更复杂的ECT、TT和抗Xa因子检验等更有优势，但检验更慢且开展不多。只有等到更准确的检测方商业化之后，临床医生才有可能全面理解TSOAC的效果。

在解读凝血检验前，应该认识到患者因素也可能导致异常检验结果。未来的进一步研究应明确凝血检验与接受TSOAC治疗的患者转归之间的关系。

医脉通编译自：A look at coagulation assays for target-specific oral anticoagulants. healio. May 6, 2015.