导读

临床上发热的病因有很多种，例如感染、风湿免疫性疾病等，药物热往往是容易被忽略的那一种。下面通过2个病例来了解什么是药物热。

病例一

一般情况：患者男，70岁，农民，因“确诊肺鳞癌3月余，咯血1天”入院。

现病史：3月我院确诊其右肺恶性肿瘤并纵膈淋巴结转移（鳞癌 T3N3M0 IIIC期），并予以顺铂+白蛋白紫杉醇化疗1周期，化疗结束顺利出院。患者出院后感食纳差、精神差，复查血常规、肝肾功能可，但拒绝下一周期化疗。入院1天前再次出现咯血，痰中带血为主，并伴有胸闷、咳嗽，予以当地卫生院行点滴治疗，症状无改善，遂经为求进一步诊治，门诊拟“肺癌”收入院。

既往史：有高血压病史20年、糖尿病病史3年。

入院转科查体：T 37.5℃ P 112次/分 R 22次/分 BP 119/87mmHg SpO₂ 96%（未吸氧）神志清楚，胸廓桶状胸，右上肺叩诊呈浊音，闻及湿啰音。

入院诊断：1.右肺恶性肿瘤并纵膈淋巴结转移（鳞癌 T3N3M0 IIIC期）2.阻塞性肺炎3.高血压病3级（极高危）4.2型糖尿病5.2型糖尿病性肾病6.轻度贫血7.前列腺增生。

入院后我院进一步完善相关检查：

血常规：红细胞数目 3.53x10^12/L ↓，血红蛋白 87g/L ↓，中性粒细胞比率 79.40% ↑，C-反应蛋白 117.22mg/L ↑，超敏C-反应蛋白 >5.00mg/L ↑。

凝血功能：纤维蛋白原(时间) 4.9秒 ↓，活化部分凝血活酶时间 39.80秒 ↑，纤维蛋白原 8.64g/L ↑。

生化：总蛋白 58.7g/L ↓，白蛋白 31.3g/L ↓，白球比 1.14 ↓，谷丙转氨酶 62U/L ↑，谷草转氨酶 88U/L ↑，肌酐94μmol/L。

肺部CT：

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治疗过程：抗感染（哌拉西林他唑巴坦4.5g 静滴 Q8H）、纠正贫血、营养支持、止血。

病情变化：患者入院后咳嗽、咳痰，中性粒细胞比值升高，且伴有低热，并且双肺可闻及湿性啰音，进一步完善肺部CT提示肺癌并阻塞性肺炎，遂予以启动抗感染治疗，抗感染3天左右患者诉咳嗽症状稍改善，但仍反复发热，以夜间发热（6点左右）为主（体温变化可见图1、图2、图3），予以药物退热后，白天体温正常，热退后精神状态可。

在初步排外特殊菌感染、肿瘤热等其他发热原因后，予以停用所有点滴药物。次日发热峰值明显下降，接下来几天体温正常，顺利出院。

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图1：入院体温为低热，进行抗感染治疗

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图2：抗感染治疗过程中体温峰值继续升高

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图3：初步排外其他发热原因，停药后体温正常

病例二

一般情况：患者男，68岁，农民，因“出现呕血3小时”入院。

现病史：患者诉缘于3小时前无明显诱因出现呕血，呈暗红色，量约100ml，当时未予以重视与诊治，后再次呕血2次，量约200ml，伴腹部胀痛及头晕乏力，为求治疗于我科住院。

既往史：确诊肝癌肝硬化病史2月余，一直自行服用中药治疗。

入院转科查体：T 36.5℃，P 83次/分，R 19次/分，BP 129/64mmHg。神志清晰，贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，双肺呼吸音清，双肺未闻及干啰音、湿啰音，未闻及哮鸣音，律齐，无杂音，腹部平坦，无腹部压痛，无腹部反跳痛，肝脾肋下未及，无胃肠蠕动波，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。

入院诊断：1.肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血2.肝恶性肿瘤3.急性失血性贫血

入院后我院进一步完善相关检查：

血常规：红细胞数目 3.05x10^12/L ↓，血红蛋白 97g/L ↓，红细胞压积 0.29 ↓，中性粒细胞比率 85.60% ↑，中性粒细胞数目 6.68x10^9/L ↑。

凝血功能：凝血酶原时间 14.90秒 ↑，凝血酶时间 22.30秒 ↑，D-二聚体 1.54μg/mL ↑。生化：总蛋白 52.5g/L ↓，白蛋白 27.2g/L ↓，白球比 1.08 ↓，间接胆红素 15.4μmol/L ↑，丙氨酸氨基转移酶 74U/L ↑，天门冬氨酸氨基转移酶 137U/L ↑，r-谷氨酰基转移酶 76U/L ↑，尿素 16.07mmol/l ↑，肌酐92umol/l。

治疗方案：予以补液、输血、护肝、PPI抑酸止血治疗。

病情变化：患者住院第12天突发高热，夜间发热为主（体温变化可见图5、图6、图7），常伴畏寒、寒战，在完善甲乙流抗原检测、新冠病毒核酸、血培养以及肺部CT等相关检查，未见异常；同时予以使用抗生素治疗效果差。请呼吸科会诊，会诊意见如下：

会诊科室：呼吸与危重症医学科一区

会诊意见：病史敬悉，患者近1周反复发热，下午为主，最高体温40.2摄氏度，伴有畏寒、寒战。6.22号复查血常规白细胞未见异常。诊断：发热原因待查。建议：1.药物热不排外，建议暂停所有点滴药物，改口服继续治疗；2.等待血培养结果，必要时复查相关炎症指标；3.我科随诊。

遂遵呼吸科会诊意见执行，停用相关点滴药物，患者次日体温降至正常。

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图4：入院体温正常

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图5：入院12天体温突然升高

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图6：初步排外其他病因，停药后体温正常

什么是药物热？

药物热是在使用药物后出现并在停药后消退的发热。其诊断需结合药物治疗、患者症状体征和实验室检查，排除其他原因所致发热^[1]。在不明原因致发热患者中，排除感染性疾病、风湿免疫病和恶性肿瘤所致发热外，药物热在其他病因中居首位^[2]。药物热的诊断缺乏特异性，往往被误认为是感染控制不佳而采取换药、联合用药，甚至升级为更高级别的抗菌药物，这样既会导致抗菌药物滥用、增加细菌耐药，又会增加药物不良反应发生率，同时给患者增加了经济负担。

药物热的临床表现有特点？

1. 时间

药物热发生的时间长短，在不同药物之间各有差别。药物热可能出现在治疗过程中的任何时间段里，出现的平均时间为用药后 7~10 d^[1]。

2. 热型

药物热的热型有多种表现，包括弛张热、稽留热、间歇热及不规则热等，一般表现为高热，患者一般状况良好，与感染性发热患者症状不同。

3. 伴随症状

临床上出现药物热的患者有的只表现为单纯发热而无其他伴随症状，一般状况好。有部分患者同时会出现一些过敏症状，皮疹、寒战、头痛、关节肌肉痛等常见（详见图7）^[3]。也有患者出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。因此，对于无伴发症状的药物热更容易被忽略。

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图7：发热待查伴皮疹的病因

如出现以下情况需要考虑药物的可能性：

1. 感染性发热患者应用抗菌药物后，体温一度下降，继续用药，体温再次上升，本文中病例1为类似情况；

2. 原有感染性发热者，在应用抗菌药物后体温较用药前更高；

3. 热退后患者一般情况可，相关炎性指标正常。

4. 停用可疑药物后体温迅速下降，再用同种药物再次发热者。

常见的引起药物热的药物

导致药物热较多的品种包括：米索前列醇片、香丹注射液、哌拉西林他唑巴坦、红花注射液、头孢曲松及头孢噻肟。致热抗菌药中以β- 内酰胺类药物最常见，主要是青霉素类和三代头孢菌素，其中哌拉西林他唑巴坦致热最多见。药物热与药物生产过程中产生的杂质、患者用药时长、累积用药量都有关系^[4]。

总结

1. 药物热的诊断缺乏特异性，特别是不伴皮疹、关节痛、嗜酸粒细胞计数增多等其他过敏症状的单纯性药物热很难与其他原因所致的高热鉴别，常误认为原发病未控制；

2. 对于临床实际而言，判断药物热前要充分鉴别其他发热原因，向家属充分解释相关病情；

3. 考虑药物热后要果断停药，停药继续观察体温以及病情的变化。

参考文献：

[1] RUCHI AP, JASON CG. Drug fever[J]. Pharmacotherapy,2010,30(1): 57-69.

[2] JI WJ, YAN XB. Clinical characteristics of 1838 patients with fever of unknown origin[J]. Inter J Epidemiol Infect Dis（国际流行病学传染病学杂志）, 2019, 46(3): 185-189.

[3]《中华传染病杂志》编辑委员会.发热待查诊治专家共识[J].中华传染病杂志,2017,35(11):641-655.

[4]刘娟,张晶,杨艳玲,王银辉.283例药物热报告分析[J].中国药物警戒,2022,19(3):328-332.DOI:10.19803/j.1672-8629.2022.03.22.