目前，在世界范围内，糖尿病肾病（DKD）是导致终末期肾脏病（ESRD）的头号病因。DKD和慢性肾脏病（CKD）的新晋一线治疗标准为钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i），除了对患者的心肾有益，还能降低全因死亡风险。然而，现行大部分指南（如KDIGO和我国CKD指南）推荐SGLT-2i用于估算肾小球滤过率（eGFR）＞20ml/min/1.73㎡的患者，但对于eGFR≤20 ml/min/1.73㎡的患者是否启用SGLT-2i治疗则暂无标准。

近日，来自西班牙的研究团队发现，在小规模临床研究中，SGLT-2i可以有效保护增量式血液透析（iHD）患者的残余肾功能（RKF），提高残余肾尿素清除率（KrU），显著改善患者的血压、血尿酸、尿白蛋白肌酐比（UACR）和24h蛋白尿。值得注意的是，这些患者是在进入iHD三个月后才起始SGLT-2i治疗的！

研究设计

这是一项回顾性病例研究，旨在评估SGLT-2i对iHD患者的有效性和安全性。在本研究中iHD的定义为：①每周行1次血液透析，患者基线KrU≥4ml/min/1.73㎡，残余尿量≥1L/d；②每周行2次血液透析的患者纳入标准符合Kalantar-Zadeh等人提出的标准。

研究的主要终点为KuR、尿蛋白、UACR、细胞外液/全身水分比（ECW/TBW）、身体质量指数（BMI）和脂肪含量以及肌肉含量。次要终点为血压、抗高血压药物的使用是否有改变、血尿酸、血钾、血磷、维生素D、糖化血红蛋白（HbA1c）、血钙、甲状旁腺激素。安全性方面，则为尿路感染和血管通路并发症。

研究结果

总计入组7例患者，在iDH开始3个月后，才接受SGLT-2i治疗（5例达格列净，2例恩格列净）。中位年龄69.71±10.24岁，85.7%为男性。所有患者均合并高血压，且接受肾素血管紧张素系统抑制剂（RASi）的治疗。所有患者病因均为DKD，但也有患者合并局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。

5例患者每周行1次血液透析，2例患者每周行2次血液透析。在透析器和滤膜方面，7位患者之间均一致。

随访1年后，KrU水平显著改善，从4.91±1.14ml/min增至7.28±1.68ml/min（P = 0.028；图1）。

图1 KuR的变化趋势图

尿量和24h肌酐清除率也有所增加，但无统计学意义。UACR和24h蛋白尿显著降低，其中UACR从4040±2729mg/g降至1568±746mg/g（P = 0.016）, 24h蛋白尿从4.10±1.95g降至1.88±0.71g（P = 0.028；图2）。

图2 蛋白尿的变化趋势图

ECW/TBW在12个月内显著降低（图3），但体重、BMI、脂肪含量和肌肉质量无显著变化。

图3 ECW/TBW的变化趋势图

在血压方面，患者的收缩压显著下降9.95%（P = 0.015）、舒张压显著下降10.95%（P = 0.041），因此，病例6和7停用了钙通道阻滞剂，而病例3和5停用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）、病例5和7减少了β阻滞剂的用量。

在其他生物标志物方面，血尿酸从7.67±1.95mg/dL降至5.96±0.52mg/dL（P = 0.018），血清钾从5.45±0.43mmol/L降至4.62±0.39mmol/L（P = 0.001）、血请磷从5.7±0.39mg/dL降至4.68±0.39（P = 0.001）、维生素D从18.94±4.85mg/dL增至27.08±2.02mg/dL（P = 0.007）、HbA1c从6.79±0.68g/dL降至6.36±0.59g/dL（P = 0.018）。然而，血钙和甲状旁腺激素水平则无显著变化。

在安全性方面，有2例患者发生了尿路感染，但可以通过治疗缓解。无患者停用SGLT-2i。此外，没有任何血管通路并发症发生。

研究讨论

SGLT-2i最初是作为口服降糖药而研发的，但在一系列研究中发现其肾脏和心脏的保护功效。然而，这些研究中入组患者的eGFR大多＞30ml/min/1.73㎡，几乎没有eGFR＜30ml/min/1.73㎡的患者。

不过还是有2项研究中涉及了eGFR较低的患者。CRENDENCE研究的一项事后分析表明，在eGFR＜30ml/min/1.73㎡的患者中（平均eGFR为26ml/min/1.73㎡），使用SGLT-2i可以减缓DKD的肾病进展而不会增加急性肾损伤（AKI）的风险。EMPA-KIDNEY研究则纳入了eGFR在20~90 ml/min/1.73㎡的患者，其中有35%的患者，其eGFR＜30 ml/min/1.73㎡。该研究表明，与安慰剂相比，SGLT-2i可以降低患者的肾病进展，并降低心血管死亡风险，即使在较低eGFR人群中依然如此。

值得注意的是，上述研究并未涉及即将开始透析、渐进式透析以及透析患者（这些患者的eGFR通常＜20 ml/min/1.73㎡，甚至更低）。目前，有4个研究正在明确SGLT-2i可否用于HD患者，①DAPA-HD研究（NCT 05179668）；②EMPA-HD研究（NCT05687058）；③RENAL LIFECYCLE研究（NCT05374291）；④SDHF研究（NCT05141552）。这些大型研究将详尽的讨论SGLT-2i对于透析患者的心肾获益，有助于加强对于透析患者的管理。

不过，本研究发现，对于iHD患者而言，SGLT-2i可能有有助于透析患者的最终预后。许多研究发现改善RKF与透析患者的生活质量改善和死亡风险降低相关。虽然，目前对于RKF尚未有统一的定义，但是许多指南和共识推荐使用KrU来评估RKF。但就本研究而言，SGLT-2i的确能改善KrU。值得注意的是，病例1和病例5患者的KrU和肌酐清除率均已提高，或可避免继续接受透析。

总的来说，该研究表明，对于iHD患者而言，SGLT-2i可以保护其RKF，提高KrU、降低蛋白尿水平；同时，改善血压和其他生物标志物，甚至还有可能使部分患者避免继续接受维持性透析治疗。