原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤（pcALCL）和蕈样肉芽肿（MF）都属于皮肤T淋巴瘤，因其早期病征多样极易误诊，导致患者延误确诊，进而发展到晚期甚至累及内脏器官，影响治疗和预后。对于晚期患者来说化疗手段难以控制病情，患者极易出现疾病进展，并且临床缺乏规范有效的治疗手段。维布妥昔单抗（BV）的关键性研究ALCANZA就针对接受过至少一次治疗仍疾病进展的pcALCL和MF患者的治疗方案进行了探索，并取得了良好的治疗效果，为这部分患者带来了新希望，同时其高效且安全性良好的结论在真实世界的应用中得到了验证。

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原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤（pcALCL）和蕈样肉芽肿（MF）的发病率近年来有上升趋势。

pcALCL和MF分别通过TNM和TNMB系统进行分期，晚期患者预后较差，化疗的治疗效果不佳。

维布妥昔单抗（BV）的关键性研究取得了良好的研究结果，并且在真实世界中得到验证，为pcALCL和MF患者带来高效可及的优选治疗方案。

一、pcALCL和MF的流行情况及疾病负担

原发性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一组原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，占所有原发性皮肤淋巴瘤的75%-85%¹。CTCL根据国际肿瘤疾病分类共有7种亚型，MF是最常见的亚型，约占55%，国外发病率约为5.9%/百万人²。一项研究对美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”（SEER）1973-2016年的数据进行分析，显示MF发病率从20世纪70年代的每年3.0例/百万人增加至2010年代的5.9例/百万人，1973-1999年到2000-2016年中位年龄下降（62.5岁vs60岁）³。MF初期通常表现为非暴露部位持续的斑片、斑块，经过较长时间（平均约5.5年）发展为结节、肿瘤，并可出现淋巴结、血液等多器官受累²。

pcALCL是一种原发皮肤CD30+T细胞淋巴增生性疾病，由间变性、多形性或免疫母细胞形态的大细胞组成⁴。pcALCL的发病率约占皮肤淋巴瘤的9%⁴，分析2005-2016年SEER数据显示，2010年之前每年新增病例数在33-41例之间，2010年之后，每年新增病例数增加到52-54例，诊断时患者的中位年龄为59岁⁵。pcALCL典型表现为上半身孤立性、区域性或多灶型结节，持续时间至少3-4周⁴。

二、pcALCL和MF的分期及预后

MF的诊断主要依据临床、组织学和病理学特征，根据其远处转移类型，患者预后有一定差异，我国一项研究显示，相较于病变局限于皮肤的患者，远处转移的患者总生存期（OS）较差，远处转移患者中，淋巴结受累者相对较好，骨髓或外周血受累者次之，内脏器官受累者OS最差（p=0.045）⁶。

图1 转移不同部位患者的OS比较

2007年ISC/EORTC修订的MF/Sézary综合征（SS）临床分期，通过对T（皮肤）、N（淋巴）、M（内脏）和B（外周血）的受累程度进行分级，T根据其斑片/斑块在体表所占的表面积不同分为4级，N根据其外周淋巴结组织受累情况分为4级，M则分为是否有内脏受累，B根据血液系统受累情况分为3级²。pcALCL则根据ISC/EORTC修订的除MF/SS外原发性皮肤淋巴瘤的TNM系统进行分期⁷。

表1 TNMB分期情况

MF的预后与分期相关，ⅠA期、ⅡA期和ⅡB期平均生存时间为35.5、15.8和4.7年，Ⅲ期和Ⅳ期的预后则较差²。根据SEER数据显示，2000年之前诊断的患者中有32%-73%为早期，而2000-2016年队列中有81%的患者为早期，患者生存率的改善主要归因于诊断手段的提升，而与治疗手段（放化疗为主）无关³。

图2 MF患者OS的变化（a）和疾病特异性生存率（b）

20-42%的pcALCL患者可部分或完全自行消退，而多达一半的病例会出现复发⁵。自发消退和年龄在60岁以下是有利的预后指标，而广泛肢体疾病(ELD)、皮外累及和年龄超过60岁是不利的预后指标，ELD患者的5年OS率降至50%⁸。

传统的化疗方案是MF和pcALCL常用的一线治疗方案，近几年的回顾性研究显示其治疗效果不佳。对于MF患者来说化疗治疗方案作为中后期治疗时疗效迅速下降，一项纳入MF/SS患者研究显示，化疗的中位下次治疗时间（TTNT）仅为3.9个月，几乎没有持久缓解，89%的患者需要在1年内进一步治疗⁹。对于pcALCL患者来说化疗甚至与较高的死亡风险有关，与未接受化疗的患者相比，接受化疗的患者5年OS率较低（81.6%vs74.8%），放疗和/或手术则没有与不良生存率之间的关联⁴。

图3 pcALCL患者接受化疗和未接受化疗的总生存期

MF与pcALCL的早期症状常为皮肤症状且持续较久，患者多就诊于皮肤科，常常延误确诊时机，以至于疾病经过化疗治疗后仍快速发展，不利于在早期控制病情。因此对于这两类患者来说，仍存在亟待解决的临床需求。

三、BV在pcALCL及MF治疗方面取得进展

BV是一种靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC），自其2011年获批上市以来，在CD30+淋巴瘤领域持续探索，目前已经将复发或难治性（R/R）系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），R/R经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF纳入到适应症中。

ALCANZA研究是一项国际、开放标签、随机、III期、多中心研究，也是将pcALCL和MF纳入BV适应症的关键性研究。该研究纳入131例既往接受过至少一次系统或放射治疗的CD30阳性pcALCL或MF患者，将其随机分组分别接受BV治疗和医生选择治疗（PC组：甲氨蝶呤或贝沙罗汀），其中共有49例BV治疗患者和46例PC治疗患者在基线时被归类为晚期CTCL（分期为IIB期及以上）。33.9个月中位随访后，BV使晚期患者客观整体反应增加持续至少4个月，提高客观缓解率（ORR）的同时，中位无进展生存期（PFS）以及后续抗癌治疗时间都得到了改善。在随后的研究中PC组46%的患者接受了BV治疗¹⁰。

中位随访45.9个月的最终数据显示，BV组与PC组相比，多方面数据均得到改善：持续≥4个月ORR分别为54.7% 和12.5%，完全缓解率（CR）分别为17.2%和1.6%。BV组与PC组的中位PFS分别为16.7个月和3.5个月(p<0.001)。BV组TTNT的中位时间明显长于PC组（14.2个月vs5.6个月，p<0.001）。最终分析证实BV组与PC组相比，具有明显改善、有临床意义且持久的反应和更长的PFS¹¹。

图4 ALCANZA研究介绍和最终结果

真实世界研究同样验证了ALCANZA研究的结论，blood上刊登的一篇回顾性研究纳入了接受过≥1次治疗的MF和pcALCL患者，BV和其他标准治疗（OST）的真实世界ORR分别为82.1%和66.5%，持续≥4个月的真实世界ORR分别42.5%和25.0%。BV的中位TTNT未达到，OST为13.2个月；BV和OST的死亡率分别为9%和36%¹²。

目前BV已经正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，为患者带来了高效可及的治疗方案。

徐卫教授述评

MF和pcALCL的发病机制都尚不清楚，并且目前缺乏公认的标准治疗方案和治愈手段。这两种疾病早期症状不典型，再加上患者初诊较少就诊于血液肿瘤科，所以容易被误诊为其他皮肤疾病，甚至可能导致患者确诊时间推迟2-5年⁶。根据TNMB国际分期可以评估患者预后，早期患者有效率较高，而晚期患者会出现远处转移，尤其是在累及内脏器官之后，患者预后最差，因此早诊断早治疗是改善预后的关键⁶。对于已经接受过至少一次治疗仍发生疾病进展的患者来说，BV的出现为其提供了高效且安全性良好的治疗方案，并且在上市后经过临床的验证，在真实世界中也取得了良好的治疗效果。随着BV进入医保，在可及性方面也得到了大幅提升，相信未来将会有更多pcALCL和MF患者从中受益。

徐卫教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国女医师协会血液专委会常委

江苏省医学会血液学会副主委

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委

江苏省抗淋巴瘤联盟主委

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委

南京市血液学会副主委

注释：

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

材料审批码: C-APROM/CN/ADCE/1157 2023年9月

*仅供医疗卫生专业人士使用

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维布妥昔单抗简明处方