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2024年8月，王卫庆教授团队在《Cell Reports Medicine》【IF11.7 Q1】杂志发表题名为“The effect of SGLT2 inhibition on prostate cancer: Mendelian randomization and observational analysis using electronic healthcare and cohort data.”——SGLT2抑制对前列腺癌症的保护作用：孟德尔随机化分析结合电子病历与队列观察性研究的论文。

瑞金医院内分泌代谢病科王卫庆教授、毕宇芳教授、瑞金医院内分泌代谢病研究所郑捷研究员、英国布里斯托大学Richard Martin教授为论文的共同通讯作者；瑞金医院内分泌代谢病研究所郑捷研究员、瑞金医院内分泌代谢病科陆洁莉教授为论文的共同第一作者。

doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101688.

糖尿病是最常见的慢性疾病之一，至2021年共影响了5.37亿人。而癌症被认为是2型糖尿病(T2DM)的常见合并症。在各种癌症类型中，前列腺癌是男性中患病率第二高的恶性肿瘤。至今，尚没有对癌症患者或癌症高危人群使用降糖尿病药物的临床指南。钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂在降低血糖的同时，对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险方面具有保护作用。前期动物实验提示其对前列腺癌有保护作用，但是来自人群研究的证据缺是严重缺乏的。

本文中，由宁光院士带领的瑞金内分泌团队采用了三角验证的方式，运用多种人群队列资源，检验SGLT2抑制是否能在全体男性以及糖尿病男性中降低前列腺癌风险。

在这项研究中，宁光院士团队首先在全体男性中，运用孟德尔随机化方法学，发现遗传代理的SGLT2抑制降低了前列腺癌风险 (OR = 0.56, 95%CI = 0.38 - 0.82; 79,148例前列腺癌病例和61,106例对照)，并降低了快速进展型和早发型前列腺癌的风险。同时，团队验证SGLT2抑制与前列腺特异性抗原（PSA）水平无关。敏感性分析显示该发现受到基因多效性的影响不大，进一步提示了结果的可靠性。

其次，借助宁光院士团队前期建立的超百万人的上海医疗电子病历数据库（SLHD），该研究运用模拟临床试验的真实世界数据分析设计，在大人群中选出24155名新使用SGLT2抑制剂的男性糖尿病病人，并配对24155名新使用DDP4抑制剂的男性糖尿病病人。Cox回归分析显示，使用SGLT2抑制剂的男性糖尿病患者中，前列腺癌风险降低了23% (HR = 0.77, 95%CI = 0.61 - 0.99)，在糖尿病人群中进一步验证了SGLT2抑制剂的抗癌效果。

最后，该研究借助宁光院士团队建立的20万人4C大队列资源，选出符合筛选标准的57779名中国男性，探索SGLT2抑制剂对前列腺癌的保护作用是否通过其降糖效果得以实现。该分析显示，几乎没有证据支持HbA1c水平与前列腺癌风险有关。进一步在英国生物银行的16.5万名欧洲男性中验证分析，也得出了类似的结果。这意味着SGLT2抑制对前列腺癌的保护作用，是通过其降糖效果之外的其他保护作用实现的。

综上，前列腺癌为最常见的男性癌症之一。由于其疾病进展较慢，在临床上有观点将其归类为慢性疾病。因此，如何借助慢病防治的思维，运用内分泌科药物来预防与治疗前列腺癌，将为癌症的慢病管理开创全新思维。

本文正是对这一临床新思维的一次大胆尝试。运用三角验证法结合大人群数据，成功发现SGLT2抑制剂可能对前列腺癌拥有较强的保护作用。这为了未来开展大规模临床试验，验证SGLT2抑制剂对癌症的保护作用，奠定了基础。由于SGLT2抑制剂良好的心肾保护作用，在未来如能得到强力的临床试验证据支持，SGLT2抑制剂将有望拓展为一种延缓癌症发生的药物。

Abstract

We evaluated the effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on prostate cancer by evidence triangulation. Using Mendelian randomization, we found that genetically proxied SGLT2 inhibition reduced the risk of overall (odds ratio = 0.56, 95% confidence interval [CI] = 0.38 to 0.82; 79,148 prostate cancer cases and 61,106 controls), advanced, and early-onset prostate cancer. Using electronic healthcare data (n_SGLT2i= 24,155; nDPP4i= 24,155), we found that the use of SGLT2 inhibitors was associated with a 23% reduced risk of prostate cancer (hazard ratio = 0.77, 95% CI = 0.61 to 0.99) in men with diabetes. Using data from two prospective cohorts (n_4C= 57,779; n_UK_Biobank= 165,430), we found little evidence to support the association of HbA1cwith prostate cancer, implying a non-glycemic effect of SGLT2 inhibition on prostate cancer. In summary, this study provides multiple layers of evidence to support the beneficial effect of SGLT2 inhibition on reducing prostate cancer risk. Future trials are warranted to investigate whether SGLT2 inhibitors can be recommended for prostate cancer prevention.

中文摘要

本文通过证据的三角验证，评估了葡萄糖钠协同转运蛋白2（SGLT2）抑制对前列腺癌症的影响。首先，孟德尔随机化分析提示，基因代理的SGLT2抑制降低了前列腺癌风险（比值比[OR]=0.56，95%置信区间[CI]=0.38至0.82；79148例前列腺癌症病例和61106例对照）以及快速进展型和早发型前列腺癌症的风险。其次，电子医疗保健数据（n_SGLT2i=24155；nDPP4i=24155）提示，在男性糖尿病病人中，SGLT2抑制剂的使用能降低23%的前列腺癌症的风险（风险比[HR]=0.77，95%CI=0.61-0.99）。再次，来自两个前瞻性队列的数据（n_4C=57779；n_UK_Biobank=165430）提示，没有证据支持HbA1c与前列腺癌症的关联，这意味着SGLT2抑制对前列腺癌症保护作用，可能来自其降糖效果之外的其他效应。总之，该研究提供了多层证据来支持SGLT2抑制对降低前列腺癌症风险的保护作用。未来的临床试验需要研究SGLT2抑制剂是否可以被推荐用于预防癌症。

作者

介绍

王卫庆 主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科科主任，上海市内分泌代谢病研究所副所长，中华医学会内分泌学分会候任主任委员；国家代谢性疾病临床医学研究中心主任；研究方向：内分泌代谢病和内分泌肿瘤的临床和基础研究。

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毕宇芳 主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所副所长；研究方向：代谢性疾病的危险因素与早期防控研究。

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陆洁莉 主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所PI；研究方向：代谢性疾病的人群队列建设，危险因素与早期防控研究。

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郑捷研究员，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市内分泌代谢病研究所PI；研究方向：内分泌代谢性疾病的遗传多组学和药物靶点研究。