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在数代血液肿瘤专家的努力耕耘下，历经100余年的发展，我国血液病诊疗从“一片空白”飞跃至国际领先水平，并建立了完善的血液肿瘤体系。为传播血液肿瘤诊疗经验与知识，医脉通血液科邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、赵东陆教授、贡铁军教授、王志国教授和郝文鹏教授创立专栏——军团大点评，即日起陆续更新，向每位读者传递最新的研究进展、最前沿的诊疗思路、最实用的临床经验，欢迎关注！

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“军团大点评”团队

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种异质性疾病，不同患者间的预后差别很大。化疗、化学免疫治疗是CLL的传统治疗手段，但毒性较大，可能导致患者的不良预后。第一代BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）的问世，使CLL治疗进入“无化疗”时代。随后，第二代BTK抑制剂相继涌现，为CLL患者带来了更多的治愈机会。美国纽约知名血液肿瘤专家——哥伦比亚大学医学中心血液/肿瘤科Nicole Lamanna教授，就BTK抑制剂在CLL治疗中的研究进展、临床实践与未来探索等方面发表了自己的观点。本期，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授根据国内CLL的治疗现状予以点评。

专家简介

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马军教授

主任医师，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主委

中华医学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主委

BTK抑制剂的出现改变了CLL的治疗现状和前景

临床数据显示，第一代BTK抑制剂伊布替尼在初治、复发/难治性（RR）和del(17p)高危患者中具有长期疗效。此外，最新公布的伊布替尼对比免疫化疗的Ⅲ期临床研究结果，进一步巩固了伊布替尼作为CLL一线标准治疗的地位。尽管伊布替尼疗效显著，但部分接受伊布替尼治疗的CLL患者可能发生某些不良事件，如疲劳、关节疼痛、心律失常（如房颤）、高血压和出血风险增加，从而导致降低治疗剂量或停止治疗。

第二代BTK抑制剂，如阿卡替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib）有望具有与伊布替尼相当甚至更好的疗效和安全性。早期I/II期研究明确显示，阿卡替尼治疗CLL的不良事件发生率较前代药物更低。2019年11月，基于III期临床研究——ELEVATE-TN和ASCEND研究，FDA批准阿卡替尼用于CLL或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的治疗。

阿卡替尼用于CLL/SLL治疗的研究证据

ELEVATE-TN研究纳入535例CLL初治患者（65岁左右），ECOG及疾病累积评分表(CIRS)评分> 6 或肌酐清除率（Ccr）< 70 mL/min，对比阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab，O）、阿卡替尼单药、苯丁酸氮芥(Clb)+O治疗的疗效与安全性。结果显示，在中位随访期为28.3个月时，与Clb+O组相比，阿卡替尼+O和阿卡替尼单药治疗均可显著延长患者的无进展生存期（PFS），分别降低疾病进展或死亡风险达90%和80%(P<0.0001)。在包含del(17p)和IGHV突变患者的亚组中，也观察到了PFS获益。在2年多的随访期内，阿卡替尼单药和阿卡替尼+O治疗组中，79%的患者依然使用阿卡替尼单药治疗。阿卡替尼单药和阿卡替尼+O治疗组的≥3级不良事件（AE）包括1例房颤和6例大出血，总发生率均< 2%，≥3级高血压发生率与对照组相似。

ASCEND研究纳入310例RR CLL患者（至少接受过1次BCL-2抑制剂或B细胞受体抑制剂治疗），对比阿卡替尼单药、艾代拉里斯(idelalisib)+利妥昔单抗（IdR）以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗的疗效与安全性。阿卡替尼治疗组患者的中位年龄为68岁，对照组的中位年龄为67岁。与IdR和BR组相比，阿卡替尼单药治疗显著延长了患者的中位PFS（尚未达到 vs 16.5个月；HR 0.31；P＜0.0001）。且在包含合并高危疾病患者的亚组中，可以一直观察到这种PFS获益。阿卡替尼治疗也与更高的客观缓解率（ORR）和更持久的疗效相关。与对照组相比，阿卡替尼因不良事件引起的停药率较低，且耐受性普遍较好。

BTK抑制剂的临床实践

以上两项大型III期临床研究支持阿卡替尼用于CLL/SLL患者的治疗。但阿卡替尼是否比伊布替尼的AE发生率更低，还需更长时间的随访进一步验证。而对于有严重心脏问题/心律失常或有抗凝需求的CLL患者，Nicole Lamanna教授建议使用阿卡替尼治疗。此外，有些CLL患者无法耐受伊布替尼治疗，采用阿卡替尼治疗有效且没有出现更严重的AE。但对于伊布替尼治疗后发生进展的CLL患者，目前尚无证据表明阿卡替尼治疗有效，应当考虑其他类型的治疗药物。

总之，目前大量CLL积极疗法不断涌现，让人耳目一新。无论是一线还是后线治疗，BTK抑制剂都是CLL患者的主要治疗手段。我们需要长期的临床数据来进一步指导临床医生将现有的治疗方法更好地纳入CLL患者的管理中，如序贯单药治疗对比联合治疗，以及哪些亚组的患者可能受益于特定治疗等。让我们共同期待！

军团大点评

以伊布替尼为代表的BTK抑制剂在临床的应用，使得CLL的治疗获得了突飞猛进的进步，率先实现了“chemo-free”，但在临床上仍有许多不能满足的需求。

1. 国产新型BTK抑制剂治疗CLL

目前国产新型二代BTK抑制剂泽布替尼即将上市，在去年ICML会议上来自中国的研究团队口头报道了泽布替尼治疗复发难治CLL的最新进展。研究随访约15个月，91.2%的患者获得部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L）或更好的治疗反应，17p缺失或TP53突变患者ORR也很高（95.5%）。有治疗反应者获得初次治疗反应的中位时间为2.79个月（2.6～5.6个月）。预估12个月的PFS率为80.9%。治疗结果令人满意。研究中普遍关注的药物不良反应如高血压、出血及房颤等，发生率明显低于伊布替尼，未来应用前景光明。

泽布替尼于2019年11月成为首个美国食品药品监督管理局（FDA）批准的中国本土原研抗癌药。在第61届ASH年会上，公布了泽布替尼治疗复发难治或未接受过治疗的CLL/SLL患者的最新全球Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果。试验结果表明，在中位随访29.5个月时，ORR达到96%，其中CR率为16.3%，PR率为73.2%。在安全性和耐受性方面，61.8%的患者出现过至少1次3级以上AE，只有5例患者因为AE停止治疗。

同时会议上报道了泽布替尼治疗既往未经治疗的del(17p)患者的初步数据。共纳入109例del(17p)患者，90例患者接受了疗效评估，ORR率为92.2%，2例患者死于Richter综合征的转化，1例死于5级肺炎。安全性良好，没有心房颤动的报道。这些研究表明新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗CLL疗效显著，安全性良好，是CLL患者的又一治疗选择。希望泽布替尼的价格能够更加亲民，使得更多的CLL患者能够用得起这样的好药。

奥布替尼（orelabrutinib，ICP-022）是我国另一个自主研发的一种新型、强效、不可逆的BTK抑制剂。在第61届ASH年会上，报道了奥布替尼治疗复发难治CLL/SLL多中心Ⅱ期研究的初期数据，奥布替尼疗效优异，中位随访时间6.3个月，ORR为88.5％；总的疾病控制率（DCR）为96.2%，中位DOR尚未达到，6个月DOR率为89.8%，值得注意的是，在17p-的亚组中，ORR高达100%。最常见的AE主要为血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、呼吸系统感染以及紫癜，无房颤或继发性恶性肿瘤报告。奥布替尼治疗CLL效果与其他BTK抑制剂相似，并且，奥布替尼较第一代BTK抑制剂有更好的安全性。

期待更多好的新型BTK抑制剂及早上市，为中国CLL患者带来更多、更好且更经济实惠的选择。

2. 联合治疗有望实现有时限性治疗

目前伊布替尼单药治疗CLL没有停药指征，只有疾病进展或不能耐受伊布替尼的不良反应才可以停药，使得部分患者望而却步。

目前多项联合治疗方案达到了持续的MRD阴性。伊布替尼联合FCR（iFCR）方案治疗年轻初治的CLL患者，3个疗程后18%的患者获得CR/CRi，44%的患者获得骨髓MRD阴性。随着联合治疗疗程的增加，获得缓解的患者数量也增加。数据截止时，共有66%的患者获得CR/CRi，84%达到骨髓MRD阴性。共有37例（44%）患者获得了CR+骨髓MRD阴性的最佳缓解。

MD安德森癌症中心设计的伊布替尼+FCG方案（iFCG），共纳入45例IGHV突变不伴del(17p)/TP53突变的患者，中位随访34.2个月。12个疗程后67%的患者达到CR/CRi，91%患者获得骨髓MRD阴性。41例完成12个疗程治疗的患者都获得了骨髓MRD阴性，并停止了伊布替尼的治疗。停药后中位随访22.7个月，仅1例发生了MRD转阳，没有患者发生临床复发。

多项伊布替尼联合BCL2抑制剂(Venetoclax）的临床研究同样十分值得期待。CAPTIVATE研究使用Venetoclax联合伊布替尼一线治疗CLL，随着治疗时间的延长，MRD阴性率逐渐增加。联合治疗6、9、12个疗程的外周血MRD阴性率分别为57%、68%和73%。

CLARITY研究是观察伊布替尼+Venetoclax在复发难治CLL患者中的疗效。联合治疗12月时36%获得外周血和骨髓MRD阴性的深度缓解。随着治疗时间延长，MRD缓解的深度持续加深。第26个月时，44%的患者获得深度的MRD缓解。另一项来自MD安德森癌症中心的研究获得了同样结果，随着治疗时间的延长，CR率和骨髓MRD阴性率逐渐升高，联合治疗3、12、18疗程后，CR率分别为57%、88%、96%；骨髓MRD阴性率分别为17%、61%、69%。有3例患者完成了24个疗程的联合治疗，全部都达到CR/CRi伴骨髓MRD阴性。估计的1年PFS和1年OS分别时98%和99%。

随着更多的新药和新的治疗策略的出现，CLL的治疗必将更进一步，实现CLL有时限性治疗，达到“无治疗缓解”的目的。希望有越来越多的类似于泽布替尼和奥布替尼的新药快速进入临床，为CLL患者和淋巴瘤患者提供更多更高效的选择。

参考来源：Nicole Lamanna. My Thoughts on the Recent FDA Approval of Acalabrutinib in CLL. https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/optimizing-cll-care/clinicalthought/ct4/page-1