欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）是亚太地区讨论肿瘤学领域最新数据和突破的领先平台，今年ESMO Asia会议于12月1日至3日在新加坡盛大召开。作为内分泌治疗首个主要纳入CDK4/6抑制剂经治人群的Ⅲ期研究，CAPItello-291研究携中国队列结果¹惊艳登场，吸睛无数。此次研究披露的数据表明，中国人群接受Capivasertib联合氟维司群治疗的疗效及安全性结果与全球队列基本保持一致，该结果进一步夯实Capivasertib的获益依据，填补中国人群数据空白，全面革新激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局，突破HR+HER2-晚期乳腺癌患者一线CDK4/6抑制剂经治进展后的困境。

[[[expert-person]]]

值此之际，医脉通特邀CAPItello-291中国队列研究的主要研究者（PI）、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授深入解读此次CAPItello-291研究的中国队列数据，并展望未来首创AKT抑制剂Capivasertib在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用前景。

微信截图_20231204161512.png

星光熠熠，佳音频传：CAPItello-291频频亮相国际大会，Capivasertib近日经FDA优先审评获批

在2022年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，CAPItello-291研究正式公布了关键数据²，其结果显示研究已达到总体人群和伴有AKT通路改变人群的无进展生存期（PFS）双重主要终点，相较于安慰剂联合氟维司群治疗，Capivasertib+氟维司群组PFS均具有统计学意义和临床意义的改善。今年，该研究在国际舞台上继续大放异彩：在欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，CAPItello-291研究公布了亚组分析结果³，数据表明，对于CDK4/6抑制剂经治、肝转移亚组以及化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌，Capivasertib+氟维司群均能显著改善患者中位PFS；在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议中，CAPItello-291研究重点披露了其安全性分析数据⁴，结果显示，Capivasertib+氟维司群的安全性良好，不良事件（AE）可管可控。CAPItello-291研究全文已在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》正式发表⁵。

基于CAPItello-291研究的突破性成果，2023年6月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了Capivasertib+氟维司群的新药申请（NDA）优先审评资格，并于11月16日正式批准Capivasertib上市⁶。至此，Capivasertib成为了全球首个获批的AKT通路抑制剂，这意味Capivasertib有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来全新的治疗突破，继续引领全球首创AKT抑制剂联合内分泌治疗赛道。

疗效卓越，安全可控：既往CAPItello-291研究全球队列核心数据一览

CAPItello-291研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期研究，具体研究设计如下：

研究目的：评估Capivasertib联合氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性5。

研究对象：纳入708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，289例患者（40.8%）伴有AKT通路改变，496例患者（70.1%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗；129例（18.2%）患者既往接受过化疗，306例（43.2%）患者有肝转移。

分组方法：入组患者随机（1:1）分配接受Capivasertib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗。

结果评估：双重主要终点为总体人群和伴有AKT通路改变（携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变）患者的PFS，次要终点包括总体人群和伴有AKT通路改变患者的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性等。

640 (9).png

图1 研究设计

疗效方面：总体人群及伴或不伴有AKT通路改变患者均有显著PFS获益

在总体人群和各关键临床亚组中，capivasertib+氟维司群组的PFS均有显著改善：

➤在总体人群中，Capivasertib+氟维司群组与对照组患者中位PFS分别为7.2个月和3.6个月（HR=0.60；95%CI 0.51–0.71；p＜0.001）；

➤在伴有AKT通路改变的患者中，Capivasertib+氟维司群组与对照组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50；95%CI 0.38–0.65；p＜0.001）；

➤在不伴有AKT通路改变的患者中，Capivasertib+氟维司群组患者的PFS获益依旧显著（7.2个月vs 3.7个月，HR=0.70；95%CI 0.56–0.88；p＜0.001)；

➤此外，在总体人群中，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗或化疗，亦或是基线是否有肝转移，Capivasertib+氟维司群组患者PFS均有显著获益。

640 (10).png

图2 经研究者评估的总人群及伴有AKT通路改变患者PFS

640 (11).png

图3 经研究者评估的不伴有AKT通路改变患者PFS

安全性方面：Capivasertib+氟维司群组安全性良好

2023ASCO公布的分析结果⁴显示，安全性人群共包括705例患者（Capivasertib+氟维司群组355例，对照组350例）：

➤Capivasertib+氟维司群组常见的不良事件是腹泻（72.4% vs. 20.0%）、皮疹（38.0% vs. 7.1%）、恶心（34.6% vs.15.4%）和高血糖（16.3% vs. 3.7%），大多为1~2级AE；

➤3级AE主要包括皮疹（12.1%）、腹泻（9.3%）、高血糖症（2.0%），未发生4级及以上严重AE；

➤AE导致患者停药的比例较低，分别有7.9%、4.5%、0.6%的患者因腹泻、皮疹及高血糖症导致两联用药方案剂量减少；9.9%、11.8%、2.5%患者因腹泻、皮疹及高血糖症而中断用药。

整体来看，Capivasertib+氟维司群在AI经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中取得了良好获益，并且总体安全性良好，尤其是高血糖、口腔炎等常见的PAM通路抑制剂不良反应发生率均较低。

乘优奋发，同步获益：CAPItello-291研究中国人群数据出炉，PFS获益及安全性特征与全球一致

此次ESMO Asia公布的数据¹显示，中国队列共有134例中国患者入组（Capivasertib+氟维司群组71例，对照组63例），其中24例来自于全球研究，另外110例来自于延申研究，34.3%伴有AKT通路改变。中国队列患者整体基线特征与全球队列大致相当，并且HR+乳腺癌患者既往治疗情况与实际临床相符，具有很好的代表性：29.9%的患者处于绝经前/围绝经期状态，45.5%的患者存在肝转移，49.3%的患者美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）0分，38.8%的患者既往接受CDK4/6抑制剂治疗，29.9%的患者既往曾接受针对晚期疾病的化疗。

中国队列PFS获益整体人群和伴有AKT通路改变患者与全球队列一致

➤在总体人群中，中国队列Capivasertib+氟维司群组中位PFS为6.9个月，对照组为2.8个月（HR=0.51；95%CI 0.34-0.76）；

➤在伴有AKT通路改变的患者中，两组PFS获益分别是5.7个月和1.9个月（HR=0.41，95% CI 0.19-0.85）；

➤在不伴有AKT通路改变的患者中，Capivasertib+氟维司群组获益更为显著（9.2个月 vs 3.6个月；HR=0.56；95%CI 0.34–0.94）。当剔除检测结果未知者，HR=0.38 (0.21–0.68)。

640 (12).png

图4 中国队列经研究者评估的总体人群PFS

图5 中国队列经研究者评估的伴有AKT通路改变患者PFS

图6 中国队列经研究者评估的不伴有AKT通路改变患者PFS

中国队列安全性特征与全球队列相当

➤Capivasertib+氟维司群组最常见的不良事件是腹泻（60.6% vs 11.3%）和高血糖（57.7% vs 17.7%）；

➤最常见的≥3级AE是皮疹（15.5%）、腹泻（7.0%）；1.4%患者出现≥3级的高血糖。

640 (13).png

图7 中国队列及全球队列安全性数据

综合来看，中国队列与全球队列的整体人群和伴有AKT通路改变患者的PFS获益和安全性保持一致，同时中国队列中NGS证实为AKT通路无改变的PFS获益趋势更加明显；安全性方面，因治疗相关严重AE和AE导致停药的患者比例与全球队列无差别或略低，尽管I级高血糖和腹泻等事件数较多。但相对于这条通路的其他抑制剂，不良反应显著较轻。

专家简介

微信截图_20231204161437.png

专家点评

微信截图_20231204161415.png

里程碑式突破，Capivasertib为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供二线治疗新选择

HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%⁶，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案7，但治疗进展后尚无标准治疗策略，针对CDK4/6抑制剂跨线治疗、内分泌联合新型靶向治疗、新型ADC药物治疗的探索研究仍在进行中。由于AKT信号通路激活是CDK4/6抑制剂耐药的重要机制之一^8-9，所以抑制AKT信号通路或能有效解决HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌耐药问题。近年来，以AKT信号通路为靶点药物研发已成为探索CDK4/6抑制剂后线治疗策略的热门方向。

Capivasertib是一款靶向3种AKT亚型（AKT1/2/3）的高效选择性抑制剂¹⁰，其关键性的Ⅲ期CAPItello-291研究充分展现了Capivasertib+氟维司群对HR+/HER2-晚期乳腺癌的优异疗效和可控安全性。该研究的成功标志着AKT靶点在历经了多年艰难探索后终于迎来胜利的曙光，Capivasertib有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供二线治疗的新策略，极具临床应用前景。

持续发力，CAPItello系列研究硕果即将踏浪而来

继此次ESMO Asia 公布CAPItello-291研究中国队列结果后，在即将到来的SABCS会议中，CAPItello-291研究还将进一步公布生物标志物分析结果及患者报告结局，为Capivasertib在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中的应用提供更丰富、更多层次的决策依据。此外，SABCS会议还将公布Capivasertib+哌柏西利+氟维司群三联方案探索—CAPItello-292研究的Ⅰb期数据，该研究结果有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗提供新的联合药物方案。

赓续前行，Capivasertib未来布局扬帆以待

除了布局HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的CAPItello-291/292研究外，Capivasertib也在CAPItello-290研究中评估了其联合紫杉醇方案在三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗中的疗效和安全性，为ATK抑制剂治疗TNBC提供了进一步证据。目前Capivasertib从HR+/HER2-晚期乳腺癌后线突破，向一线治疗，以及TNBC一线治疗不断进发，全线布局正在进行，将为未来乳腺癌的治疗提供更多的尝试和选择。

总结

Capivasertib+氟维司群治疗开辟了内分泌联合靶向治疗的新方向， CAPItello-291作为内分泌治疗首个主要纳入CDK4/6抑制剂经治人群的Ⅲ期研究，Capivasertib+氟维司群在中国人群的有效性和安全性得到了有力验证。目前，无论患者是否伴有AKT通路异常改变，以及是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，Capivasertib+氟维司群方案都是HR+/HER2-晚期乳腺癌2L的可选和优选方案。Capivasertib在HR+HER2-晚期乳腺癌患者一线CDK4/6i进展后证据充足，双倍PFS获益，填补目前临床迫切的治疗需求，重塑内分泌耐药治疗新格局，为患者带来更多获益可能。