2023年8月25-28日，2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）在荷兰阿姆斯特丹以线上+线下相结合的方式盛大召开。当地时间8月28日，在ESC 2023的“Late-Breaking Science”专场上，北京协和医院田庄教授进行了“玛伐凯泰 (Mavacamten) 治疗中国成人有症状的梗阻性肥厚型心肌病的有效性和安全性——EXPLORER-CN研究结果”的主题报告，该研究已同步发表于国际权威心血管期刊《JAMA Cardiology》杂志上^1。EXPLORER-CN研究结果显示，在中国梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者中，玛伐凯泰展现了良好的有效性，未发现新的安全性信号。会后我们有幸在现场采访到了田庄教授，对EXPLORER-CN研究结果及其临床意义进行解读。

研究方法：

EXPLORER-CN研究为一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床注册研究（NCT05174416或CTR20212890），纳入我国12 家中心的 81例有症状的oHCM患者（静息或Valsalva动作激发的左心室流出道[LVOT]压差≥50 mmHg，纽约心脏协会[NYHA]心功能分级II-III级）。所有患者按2:1的比例随机分配至玛伐凯泰组和安慰剂组，在双盲状态下接受玛伐凯泰或匹配安慰剂治疗30周。在完成30周双盲安慰剂对照治疗期后，所有符合条件的患者将进入长期延长治疗期，继续接受48周的玛伐凯泰治疗。

玛伐凯泰的起始剂量为2.5mg，每日一次，后续根据给药前血药浓度、中心实验室判读的左心室射血分数（LVEF）和Valsalva LVOT压差进行剂量调整。

EXPLORER-CN研究旨在评估玛伐凯泰治疗在中国oHCM患者中的有效性和安全性。研究主要有效性终点为第30周Valsalva动作激发的LVOT峰值压差较基线的变化；次要有效性终点包括第30周静息状态下LVOT峰值压差较基线的变化，第30周Valsalva LVOT峰值压差<30 mmHg的患者比例，第30周Valsalva LVOT峰值压差<50 mmHg的患者比例，第30周NYHA心功能分级较基线改善至少1级的患者比例，第30周堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）临床总结评分（CSS）较基线的变化，第30周N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）和高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTnI）较基线的变化，以及第30周心脏磁共振（CMR）评估的左心室质量指数（LVMI）较基线的变化。

研究结果：

研究共纳入了81例oHCM患者，54例患者随机分配至玛伐凯泰治疗组，27例患者随机分配至安慰剂组。玛伐凯泰组和安慰剂组的人口统计学和基线特征大体相似，玛伐凯泰组中NYHA心功能II级比例及CYP2C19慢代谢比例偏高。几乎所有患者在基线时均接受了背景HCM治疗。大多数（88.9%）使用β受体阻滞剂，7.4%的患者使用钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫䓬）。基线时，两组患者在静息状态下和Valsalva动作激发时均表现出显著的LVOT梗阻，且两组的平均基线LVEF水平相似，均呈过度收缩状态。

主要有效性终点分析显示，与安慰剂相比，接受玛伐凯泰治疗的患者在Valsalva LVOT峰值压差上表现出显著改善。在第30周时，Valsalva LVOT峰值压差较基线变化的组间最小二乘均值（LSM）差异为−70.29 mmHg（95% CI：−89.64至−50.94，单侧P值＜0.001）。如下图所示，玛伐凯泰治疗自第4周起即可观察到Valsalva LVOT压差较基线降低，并在研究治疗期间持续改善。亚组分析结果显示，玛伐凯泰治疗在各亚组中均显示出一致的获益，包括性别、年龄、基线NYHA分级、CYP2C19代谢组以及是否合并使用β受体阻滞剂。

此外，对比安慰剂组，玛伐凯泰组在所有的次要有效性终点上均显示出改善。

在第30周时，玛伐凯泰组中观察到NYHA分级较基线改善至少1级的患者有59.3%，而安慰剂组中仅有14.8%。其中，玛伐凯泰组有44.4%的患者NYHA心功能分级达到I级，而安慰剂组中仅有3.7%。

与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在心脏生物标志物方面的改善也更明显。第30周时，玛伐凯泰治疗后NT-proBNP较基线的降幅比安慰剂组高82%（组间几何均值比[GMR]比例：0.18，95%CI：0.13至0.24），hs-cTnI的降幅较安慰剂组高66%（组间GMR比例：0.34，95%CI：0.27至0.42）。

与Valsalva LVOT峰值压差的变化趋势一致，第30周时玛伐凯泰治疗组的静息LVOT压差较基线降低，且早在第4周时即可观察到改善。同时，玛伐凯泰组和安慰剂组的LVEF在研究期间均保持稳定，没有患者发生LVEF下降小于50%。

在安全性方面，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间的不良事件（TEAE）发生率相似，所有严重不良事件（SAE）均被研究者判定为与研究药物无关。在研究治疗期间，未发生导致给药中断、终止研究治疗或提前终止研究的TEAE。玛伐凯泰治疗在中国oHCM患者中耐受性良好，并表现出与既往研究一致的安全性特征。在中国oHCM患者中未观察到新的安全性信号。

研究结论：

EXPLORER-CN研究结果表明，在中国oHCM患者中，玛伐凯泰治疗显著改善主要疗效终点，并在包括LVOT梗阻、临床症状、健康状态、心脏生物标志物及心脏结构在内的所有次要有效性终点中均观察到改善。玛伐凯泰耐受性良好，并表现出与既往研究一致的安全性特征。在中国oHCM患者中未观察到新的安全性信号。本研究为玛伐凯泰在中国患者中的有效性和安全性提供了证据，支持其扩展到中国oHCM患者中。

田庄教授EXPLORER-CN研究结果及其临床意义解读

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医脉通：田教授您好，目前肥厚型心肌病越来越受到心血管医生的重视，请您谈一下，肥厚型心肌病治疗现在还存在哪些挑战和亟待解决的问题？

田庄教授：在临床上，肥厚型心肌病（HCM）主要分成两大类型，包括梗阻性和非梗阻性。对于梗阻性肥厚型心肌病治疗的主要目标是缓解梗阻相关症状，既往常用药物包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子阻滞剂（CCB）。这些药物可部分减轻梗阻，但因不是直接针对根本的肌小节蛋白突变所致病变，不能充分改善患者症状，且会导致患者心率和血压降低。对于充分药物治疗后仍有症状的患者，临床中也可采用侵入方式治疗，包括开胸手术、室间隔酒精或射频消融术、或其他改良方法的室间隔减容术等，但目前国内外患者对于这些侵入方法的接受度较低，且有经验的中心也较少。

非梗阻性肥厚型心肌病患者的问题主要来源于心肌增厚、舒张功能异常所引发的心衰以及后期的心律失常并发症。但目前治疗和管理这些并发症更缺乏有效的药物。

医脉通：目前肥厚型心肌病药物治疗作用有限，传统手术治疗有创且风险高、易出现并发症，治疗仍然存在挑战。请您谈一下，与其他治疗方式相比，尤其是常规药物治疗，玛伐凯泰有何独到之处？

田庄教授：与β受体阻滞剂和CCB类药物不同，玛伐凯泰直接作用于心肌肌球蛋白头端的ATP酶。尽管，玛伐凯泰不是针对HCM突变的基因治疗，但通过特异性靶向心肌肌球蛋白，减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥数量，玛伐凯泰可以有效减轻HCM患者的心肌过度收缩，从而改善HCM的病理生理状态。既往动物研究已证实，玛伐凯泰不仅能够改善过度收缩，还能改善心肌肥厚和纤维化，这是其他药物和手术所无法比拟的。

医脉通：您作为主要研究者参与了EXPLORER-CN研究，并在本次ESC大会上公布了EXPLORER-CN研究最新结果，能否请您介绍下EXPLORER-CN研究的有哪些设计亮点？

田庄教授：玛伐凯泰在全球开展了Ⅲ期临床研究——EXPLORER-HCM研究，但该研究无中国受试者参与。因此，为了证实玛伐凯泰在我国肥厚型心肌病人群中的有效性、安全性，我们在国内设计开展了EXPLORER-CN研究。

梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者的主要症状来源于严重的流出道梗阻。玛伐凯泰全球研究中是采用心肺运动试验（CPET）测定的峰值耗氧量作为主要终点评估指标，但是由于存在一定风险，国内很少在oHCM患者中进行CPET。经过与很多专家沟通后，我们选择了左室流出道压差作为研究的主要有效终点，因为左室流出道梗阻的缓解是能够转换成患者临床症状和运动耐力的改善。此外，我们还根据国内实际情况和相关指南，采用Valsalva动作激发流出道梗阻，且为了保证一致性，在研究开始前对超声操作者进行了很好的培训，以确保标准化。这一点是我们和全球研究不同的地方，也符合我国实际医疗情况。

和全球研究的另一个不同点在于我们的玛伐凯泰起始剂量偏低。因为玛伐凯泰在体内被CYP2C19代谢，中国或者亚洲人群中慢代谢人群的比例较高，会导致玛伐凯泰代谢偏慢、体内浓度较高。为了患者安全性考量，我们选择了2.5mg/天作为起始剂量，而非全球研究的5mg/天。从研究结果来看，最终还是有很多患者逐步加量到5mg或10mg，和全球研究的剂量比例相近。此外第4周就可以观察到左心室流出道压差的明显改善，和全球研究也是一致的。证明在中国oHCM患者中小剂量起始同样有效，并没有影响疗效。这种小剂量起始比较适合我国国情，对于新药的早期使用，安全最为重要。

医脉通：本次ESC大会上公布的EXPLORER-CN的研究结果令人振奋，证实了玛伐凯泰用于中国有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者的疗效和安全性，该研究结果对肥厚型心肌病的管理会带来哪些影响？您有何展望与期待？

田庄教授：近来年，玛伐凯泰有不少高质量Ⅲ期研究问世，包括EXPLORER-HCM研究和VALOR-HCM研究。因此，在本次ESC大会上发布的2023心肌病指南肥厚型心肌病部分新增了对玛伐凯泰的推荐，推荐等级为IIa，新指南指出在β受体阻滞剂或CCB使用效果不好的情况下，可以考虑联用玛伐凯泰，甚至也可考虑单独使用。当然因为玛伐凯泰是一个新药，刚刚开始被推荐，所以需要大家去积累经验。

对于我国而言，因为我们自己做了EXPLORER-CN研究，有了国内患者的玛伐凯泰使用经验，包括起始剂量，怎么根据超声指标和什么频率去调药等。我们也期待玛伐凯泰上市之后能够有临床应用专家共识，规范和指导其临床应用。随着越来越多的使用和证据，未来指南对玛伐凯泰的推荐级别会有所提高。

EXPLORER-CN研究由北京协和医院张抒扬院长作为牵头研究者，国内共有17家医院参与，其中12家医院贡献了病人，非常感谢这些研究者们，在新冠疫情最为严重的阶段，努力并很快地完成了患者的筛查、入选以及随访。最后，再次感谢各位研究者对EXPLORER-CN研究的大力支持。

专家简介

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田庄教授

主任医师，教授，博士研究生导师。北京协和医院国际医疗部副主任

1999年7月毕业于中国协和医科大学，获博士学位，之后进入北京协和医院工作

主持十四五国家重点研发计划“系统性红斑狼疮重要脏器损害诊治体系”子课题；主持北京自然科学基金1项。作为单位负责人承担十三五国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”

社会任职：中华医学会心血管病学分会心衰学组委员；中华医学会罕见病学分会委员；北京医学会临床药学分会副主任委员；中国医师协会心血管内科医师分会心血管精准医学与罕见病学组副组长