美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤领域学术盛会之一。2023 AACR年会于4月14日-19日在美国奥兰多举行，多项中国研究亮相国际舞台，受到广泛关注。上海市胸科医院陆舜教授团队公布了新药HS-10365在RTE实体瘤中的安全性和有效性。

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背景：

肺癌、甲状腺癌和其他实体瘤中RET致癌信号通路常处于激活状态。近几年来，有两种RET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：BLU-667和LOXO-292 获FDA和NMPA批准可用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在该治疗领域仍有未满足的临床需求。HS-10365是一种高效、选择性酪氨酸激酶抑制剂，临床前研究显示，其在RET变异肿瘤细胞中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。2023 AACR大会上，陆舜教授团队公布了一项 I 期研究结果，该研究旨在评估 HS-10365在RET变异实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

方法：

本研究（NCT05207787）纳入RET变异晚期实体瘤患者，包括RET融合阳性NSCLC、RET突变甲状腺髓样癌等。患者口服给药，21天为一周期。主要终点为基于规则的加速滴定结合3+3剂量递增方案以确定最大耐受量（MTD）。次要终点包括按照RECIST V1.1评估的安全性、PK参数、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

结果：

截至2022年12月15日，研究纳入31例既往未接受过RET TKI治疗RET融合阳性NSCLC患者，并接受6剂HS-10365（40mg QD至200mg BID）治疗，其中25例既往接受过含铂化疗，6例患者未接受过治疗。在所有融合变异患者中，分别有15例、14例和2例患者为KIF5B、CCDC6和其他融合类型。仅1 例患者发生剂量限制性毒性（200mg，BID，3级高血压）。未确定MTD，II期研究推荐剂量为160mg BID。常见（≥25%）治疗相关不良事件为AST升高、胆红素升高、ALT升高、WBC降低、PLT降低、中性粒细胞降低、血清肌酐升高、QT间期延长、低白蛋白血症和贫血。无患者因不良事件停止治疗。

30例RET融合阳性NSCLC患者疗效数据可评估，其中24例经治和6例初治患者。ORR为70.0%（21/30，95% CI 50.6%-85.3%），经治患者的ORR为 66.7% （16/24），初治患者的ORR为83.3% （5/6）。DCR为96.7%（29/30, 95% CI 82.8%-99.9%），经治和初治患者的DCR分别为95.8%（23/24）和100%（6/6）。最长缓解时间超过48周，31例患者中有25例患者仍在接受治疗，并且仍在持续缓解。单剂量和多剂量使用HS-10365后的血浆暴露成比例增加。HS-10365的中位血浆半衰期为5~9小时。

结论：

HS-10365在RET融合阳性NSCLC患者中显示出可控的安全性和良好的动力学特性。不良既往是否接受治疗，HS-10365在该类患者中观察到有希望的抗肿瘤活性和缓解时间。

参考来源：CT201 / 14 - HS-10365, a highly potent and selective RET tyrosine kinase inhibitor, demonstrates robust activity in RET fusion positive NSCLC patients.2023 AACR.（仅AACR在线摘要）