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PIK3CA是HR+/HER2-晚期乳腺癌中最常见的突变基因，已知PIK3CA突变可导致PI3K信号通路异常激活，刺激肿瘤增殖、转移和侵袭，并且与乳腺癌治疗耐药密切相关，从而使治疗更具挑战性。随着精准医疗的不断发展，Inavolisib（GDC-0077）等PI3Kα抑制剂在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中逐渐崭露头角，为患者带来了更为精准的治疗选择。对此，医脉通特别邀请到解放军总医院肿瘤医学部张少华教授为我们分享PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状、PI3Kα抑制剂的研究进展以及未来治疗的发展趋势。

医脉通：PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中常见的突变基因，结合临床经验请您谈谈PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床特点，以及目前的治疗现状如何？

张少华教授采访Q1

张少华教授：乳腺癌是威胁女性健康最主要的恶性肿瘤，现已超越肺癌成为全球发病率最高的癌种。在中国约60%的乳腺癌患者为HR+/HER2-，国外的比例更高，约70%左右¹⁻²。从上世纪九十年代的内分泌治疗到近几年以CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗，从内分泌单药到内分泌+的年代，HR+/HER2-乳腺癌的预后得到明显改善，但仍然有很多患者最终都会出现耐药，导致疾病进展。因此，耐药仍是临床上亟需攻克的难题。

已知PI3K/AKT/mTOR通路（简称PAM通路）异常活化是乳腺癌发生发展的重要机制，也是非常重要的旁路激活耐药机制，与内分泌治疗耐药具有相关性³。PIK3CA是PAM通路中最常见的突变基因，约 40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变⁴。PIK3CA基因可编码p110α蛋白，该蛋白是PI3Kα的催化亚基，在PIK3CA突变驱动的肿瘤生长和乳腺癌治疗耐药中发挥重要作用⁵。PIK3CA基因最常见热点突变主要发生在外显子20的激酶结构域（H1047R）和外显子9的螺旋结构域（E545K、E542K），这些突变对PI3Kα活性影响较大⁶。相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后较差，传统治疗效果不佳，且对内分泌治疗和化疗耐药⁴^,⁷。

靶向PI3K通路的抑制剂可抑制肿瘤细胞的生长增殖，促使其凋亡，且联合内分泌治疗可产生协同效果。目前有多种 PI3K 抑制剂已经开发或正在研究阶段，PI3Kα抑制剂Alpelisib已于2019年在美国获批上市，为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者带来新的希望。但遗憾的是，国内尚无针对乳腺癌PIK3CA突变靶点的PI3K抑制剂获批。

与第一代泛PI3K抑制剂相比，第二代选择性PI3K抑制剂只作用于特定的亚型异构体，具有脱靶效应小，不良反应轻及患者耐受性好等优点。Alpelisib属于选择性PI3K抑制剂，能够特异性靶向PI3Kα。虽然该药被归类为PI3Kα特异性药物，但通常会观察到严重的浓度依赖性副作用和耐药性，主要原因是该药物机理仍是ATP竞争性的，而PI3K各亚型之间的ATP结合位点非常相似，所以当给药浓度增加时不可避免地对其它亚型产生抑制作用。临床研究⁸^,⁹也显示，Alpelisib≥3级的不良事件（AE）发生率较高，从而限制了患者对药物的耐受性和接受度。因此，临床急需更精准、更高效、耐受性更好的PI3K抑制剂以改变治疗现状，满足临床需求。

医脉通：乳腺癌靶向治疗发展日新月异，请您分享一下近几年PI3Kα抑制剂在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中取得了哪些重磅进展？

张少华教授采访Q2

张少华教授：近年来，Alpelisib取得了不错的研究进展。SOLAR-1研究⁸^,⁹显示，在PIK3CA突变队列中，Alpelisib联合氟维司群与氟维司群单药治疗比较，显著延长既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS，11.0 个月 vs 5.7 个月，HR=0.65; P=0.00065），降低了35%的进展风险；中位总生存（OS）延长了近8个月（39.3 vs. 31.4个月），不过未达到统计学差异（HR：0.86；P=0.15）。基于SOLAR-1研究，美国FDA已批准Alpelisib上市，但是SOLAR-1研究中只有6%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂的治疗，因此EMA适应证限制Alpelisib在内分泌单药进展后使用。尽管Alpelisib已在国外上市，但国内上市时间仍未知。如前面提到，安全性是Alpelisib需要特别关注的问题。研究中Alpelisib≥3级高血糖发生率为36.6%，≥3级皮疹发生率接近10%，≥3级腹泻发生率为6.7%，大约25%的患者因AE导致Alpelisib停药，中位治疗持续时间仅为5.5个月。作为SOLAR-1研究的补充，一项III期研究EPIK-B5正在进行中，该研究入组了CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展的患者。

图1 SOLAR-1研究PFS结果

表1 SOLAR-1研究AE结果

此外，Inavolisib是一种有着巨大潜力的PI3Kα抑制剂，与其他PI3K抑制剂相比具有更高的效力且选择性抑制PI3Kα，其对PI3Kα的选择性是对其他I类PI3K亚型的300倍；而且，Inavolisib还可特异性降解PI3Kα突变体，使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而实现PI3K通路持续抑制¹⁰⁻¹²。换言之，Inavolisib降解突变型p110α，而非野生型。相比之下，Alpelisib并不能特异性降解突变型p110α，其对突变型和野生型p110α具有等同抑制作用¹²^,¹³。在PIK3CA突变的乳腺癌异种移植模型中，Inavolisib单药或联合抗雌激素治疗均表现出抗肿瘤活性¹⁰。

Inavolisib在临床研究中的表现亦令人瞩目。GO39374是一项Inavolisib单药或联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变ER+/HER2-转移性乳腺癌的I/Ib期研究，研究共分为A-F组，A组为Inavolisib单药，B组为Inavolisib+哌柏西利+来曲唑，C组为Inavolisib+来曲唑，D组为Inavolisib+氟维司群，E&F组为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（F组：联用二甲双胍）。研究结果表明，不管是Inavolisib单药治疗还是联合治疗均显示出有前景的初步抗肿瘤活性，且安全性良好，AE可管理¹⁴^,¹⁵。2020年SABCS大会报告了G039374研究中Inavolisib治疗结局与PIK3CA突变状态之间关联的初步分析¹⁶，结果显示在伴多个PIK3CA突变患者中Inavolisib对PI3K通路抑制活性更高，这部分患者的总缓解率（ORR）高于单一PIK3CA突变患者。

2021年SABCS大会还公布了G039374研究D组（Inavolisib+氟维司群）的数据¹⁷，结果证实，Inavolisib+氟维司群具有初步抗肿瘤活性，包括在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者中。约1/4可测量病灶患者达到部分缓解，其中包括既往接受过氟维司群或CDK4/6抑制剂治疗的患者。临床获益率（CBR）近50%，中位PFS为7.1个月。安全性可控，无治疗相关AE导致退出治疗。

图2 G039374研究D组临床有效性结果

今年ASCO大会更新了G039374研究的长期安全性数据¹⁸，结果显示，Inavolisib长期治疗组(≥1年)患者的安全性与所有人群一致，长期使用inavolisib未出现新的安全信号，最常见的≥3级AE是高血糖（16%）、中性粒细胞减少（46%）、白细胞减少（8%）和血小板减少（8%）。高血糖、腹泻和口腔炎的发生频率会随时间的推移而下降；皮疹也随着时间的推移而减少或具有稳定的频率，长期治疗组患者的皮疹一般不需要药物治疗。所有人群中约52%患者出现≥1次导致研究治疗方案调整（药物中断/剂量减少/停药）的AE，仅2%因为AE终止治疗。这些数据表明inavolisib长期治疗的耐受性好，安全可管理。

表2 G039374研究治疗相关AE结果

图3 随治疗时间延长G039374研究中AE的变化

从上述研究中可以看到，Alpelisib≥3级高血糖（36.6%）、皮疹（9.9%）、腹泻（6.7%）等AE发生率以及因AE停药（25%）的概率较高⁹；而相比之下，Inavolisib总体安全性较好，即使是在长期治疗中，≥3级高血糖发生率只有16%，皮疹和腹泻的发生率均为2%，仅2%的患者因AE而停药¹⁸。所以，Inavolisib将有助于提高患者对治疗的耐受性，增加患者依从性，进而改善患者生活质量。

医脉通：Inavolisib等PI3Kα抑制剂的出现为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗提供了强有力的武器，请您谈谈您对Inavolisib的期待，以及您认为PI3Kα抑制剂的临床应用还有哪些需要解决的问题和值得探索的方向？

张少华教授采访Q3

张少华教授：任何事情都是两面的，例如雌激素对于乳腺癌可能是负面的，但对于血脂和骨代谢具有保护作用。PI3Kα亦是如此，由于PI3Kα在很多正常的信号转导途径中也起着非常重要的作用，尤其对于胰岛素介导的血糖控制至关重要，因此广泛抑制PI3Kα可导致高血糖和胰腺胰岛素分泌的代偿性增加，从而重新激活肿瘤细胞中的PI3K信号，进而导致较高的AE和脱靶毒性风险¹²^,¹³。这也是Alpelisib≥3级高血糖等AE发生率较高的原因。通过研发选择性抑制突变型PI3Kα而非野生型PI3Kα的精准靶向药物可能会解决这一问题。Inavolisib通过独特的作用机制在野生型p110a蛋白没有显著改变的情况下特异性降解突变型p110a蛋白，更有效地抑制突变型PI3K通路信号传导和细胞生存能力，提高PIK3CA突变肿瘤的治疗潜力，且避免抑制野生型信号传导所致的全身性副作用，有望为患者带来更为精准、高效、安全的治疗选择¹²^,¹³。临床前研究已经表明，相比其他PI3K抑制剂，Inavolisib在维持长时间通路抑制方面更有效¹²。GO39374 I/Ib期研究¹⁴⁻¹⁸业已证实，Inavolisib单药或联合治疗均显示出抗肿瘤活性且可管理的安全性特征，长期治疗安全性佳。

此外，我们知道CDK4/6抑制剂在乳腺癌细胞中的抑制作用受到原发性和获得性耐药的限制，这是由于G₁–S期细胞周期蛋白持续表达和CDK2信号介导的早期适应所致¹⁹。研究者发现，PI3K抑制剂可通过阻断早期适应和凋亡诱导与CDK4/6抑制剂产生协同作用。而且有研究显示，内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂的三联组合更有效，在人源肿瘤异种移植（PDX）模型中可使肿瘤快速消退¹⁹。鉴于此，一项随机双盲、安慰剂对照的全球III期研究（INAVO120研究）对Inavolisib+哌柏西利+氟维司群联合应用在PIK3CA突变型、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性进行观察。该研究目前正在入组阶段，预计将在全球210个中心入组约400例患者，期待进一步获得可喜研究数据。

关于PI3Kα抑制剂未来的发展趋势，主要有三个方面。首先，已知靶向治疗可以分为广义的靶向和狭义的靶向，后者一般需要相关基因突变的检测。PI3Kα抑制剂就属于狭义的靶向，结合相关研究和指南推荐，对于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，在基于内分泌治疗后疾病进展时应进行PIK3CA基因突变检测。尽管PIK3CA突变在中国乳腺癌患者中普遍存在，但目前国内对于PIK3CA突变检测的重视程度仍不足，未来应加强内分泌治疗进展时的PIK3CA突变检测。此外，有研究²⁰显示，在接受AI辅助治疗的患者、接受AI治疗的转移性患者以及未接受过AI治疗的患者中，PIK3CA的突变率相似，约为23%-38%，因此，提倡应检尽检，应检早检。由于国内尚无统一的PIK3CA检测标准，所以尽量要选择有检测能力的医疗机构或资质齐全的基因检测机构进行，使用肿瘤组织或血浆DNA样本均可，以确保检测结果准确。

其次，对于PIK3CA突变HR+/HER2- 乳腺癌，靶向ER、CDK4/6和PIK3CA的三重组合或可扩大疗效，逆转或延缓耐药，优化患者结局，并改变HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗前景，但需进一步等待INAVO120研究结果来验证三联方案的疗效和安全性。此外，通过生物标志物筛选出PI3Kα抑制剂治疗优势人群，也是未来值得研究的方向。

最后，目前PI3Kα抑制剂的研究热点主要集中在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌中，其实不止HR+/HER2-患者和晚期患者，PIK3CA突变HER2+和三阴性乳腺癌（TNBC）患者以及早期PIK3CA突变患者也可能从PI3Kα抑制剂获益，未来希望将PI3Kα抑制剂的研究范围从HR+/HER2-扩大至HER2+和TNBC，从晚期前移至早期，使更多患者获益。

张少华教授采访完整版

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