医脉通导读

抗精神病药所致体重增加（AiWG）尚缺乏正式获批的治疗药物，但现有文献表明，当生活方式干预不可行或效果不佳时，应考虑超说明书联用二甲双胍，或将抗精神病药换为阿立哌唑。

如果患者对二甲双胍不耐受或存在禁忌证，可以考虑将托吡酯作为AiWG的辅助治疗药物；然而，后者与认知不良反应、攻击性及感觉异常有关，对该药的临床应用构成了限制。

利拉鲁肽（和索马鲁肽）似乎是AiWG有潜力的干预措施，并有望改善认知，但相关研究结果需要在严重精神疾病患者中得到复制。

由于可能出现激越和静坐不能，在现有抗精神病药的基础上联用阿立哌唑并非合适的策略。

————————

医脉通编译，未经授权请勿转载。

抗精神病药可增加严重精神疾病（SMI）患者罹患肥胖症的风险。启动抗精神病药治疗后，患者体重平均增加4.85 kg。SMI患者心血管疾病患病率及死亡率的升高，以及预期寿命的缩短，部分可以归因于较高的肥胖率。此外，抗精神病药所致体重增加（AiWG）对治疗依从性、再入院率、生活质量及罹患2型糖尿病的可能性均有不利影响。

因此，AiWG不仅仅是外在体型的变化，其防治对于SMI患者的健康至关重要。

困难重重

与一般人群一样，SMI患者体重增加的预防及治疗措施包括非药物及药物干预。就预防而言，首先医生在选择抗精神病药时即应考虑到每一名患者的代谢风险状况。尽管大多数抗精神病药与体重增加有关，但具体药物的效应有强有弱，其中氯氮平及奥氮平最容易增加体重，其次是喹硫平及利培酮。其次，生活方式干预可以在开始使用抗精神病药后立即启动，力求预防AiWG的发生。

至于AiWG的治疗，大多数指南推荐生活方式干预及更换抗精神病药。然而，研究表明生活方式干预的效果并不一致。并且，开展生活方式干预后，长期维持体重不反弹是相当困难的，但凡有过减肥经历的人对这一点普遍深有体会。SMI患者的抑郁及阴性症状可能对生活方式干预的实施造成不利影响。此外，相比于临床研究中的受试者，真实世界临床工作中的患者往往更难保持对干预的积极性，并遵循结构化的生活方式计划。

除了非药物干预之外，也可以考虑更换抗精神病药及联用其他药物辅助减重。如一项荟萃分析显示，与继续使用原抗精神病药相比，将抗精神病药换为阿立哌唑可显著减轻体重（-5.52 kg）。相反，换用氯氮平或奥氮平则与体重较基线增加有关。然而，体重仅仅是治疗需要关注的一部分，医生在换药时还需要综合考虑药物的疗效、其他副作用及复发风险。此外，鉴于大多数抗精神病药与长期体重增加有关，换药的用处似乎有限。

减少抗精神病药的剂量似乎也不是一种合理的干预措施——荟萃分析显示，减量并不能显著改善AiWG，还可能给患者带来复发风险。鉴于生活方式干预的疗效不确定，换药的效果可能也有限，我们需要其他的方法有效对抗临床中的AiWG。

正式获批的减重药物

目前，尚无一种药物正式获批治疗AiWG。然而，奥利司他、纳曲酮/安非他酮合剂、利拉鲁肽均已正式获批治疗“普通”肥胖症。

奥利司他

奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，可减少脂肪的吸收。然而，由于大便失禁等消化道副作用，以及相关证据有限，该药不适合治疗AiWG。

纳曲酮/安非他酮合剂

纳曲酮/安非他酮合剂可以刺激厌食神经肽（anorectic neuropeptides）的分泌。一项研究纳入了21名罹患精神分裂症及肥胖症并使用抗精神病药治疗的受试者，将其随机分配至安慰剂或纳曲酮/安非他酮合剂组治疗，持续24周；纳曲酮和安非他酮的剂量分别为25mg/天和300mg/天。结果显示，无论体重还是体重指数（BMI），两组均无显著差异。很重要的一点在于，安非他酮是一种多巴胺再摄取抑制剂，纳曲酮/安非他酮合剂可能会对精神病性障碍造成不利影响。

因此就目前而言，纳曲酮/安非他酮合剂在AiWG的治疗中没有地位，用于SMI患者的证据本身也有限。

利拉鲁肽

作为胰高血糖素样肽（GLP）-1激动剂，利拉鲁肽可刺激胰岛素分泌及降低食欲，还可能具有改善认知的作用。一项研究将103名使用氯氮平或奥氮平、存在超重或肥胖的精神分裂症谱系障碍患者随机分配至利拉鲁肽1.8mg/天组或安慰剂组，治疗16周。结果显示，利拉鲁肽较安慰剂显著降低了患者的体重，且幅度较大（5.3 kg）。不良事件主要为消化道反应。

一项更新的临床安慰剂对照先导研究将47名精神分裂症谱系障碍及首发精神病患者随机分配至利拉鲁肽3.0mg/天或安慰剂组，治疗6个月。结果显示，利拉鲁肽组患者体重较基线减轻了5.7±7.9kg，而安慰剂组患者的体重较基线无显著差异。

虽然利拉鲁肽的疗效数据很有潜力，但未来仍需开展样本量更大的研究，以复制上述结果。一个有必要考虑的问题是，针对真实世界（而非临床研究）中的SMI患者，每天皮下注射给药可能不易操作。另外，为维持减重效果，患者可能需要长期使用利拉鲁肽——一项为期1年的随访研究中，使用氯氮平或奥氮平治疗且存在超重或肥胖的患者在停用利拉鲁肽后，体重较停药前显著增加。

超说明书使用的“减肥药”

二甲双胍

二甲双胍可增加GLP-1并促进饱腹感。超说明书使用的减重药物中，二甲双胍是AiWG相关研究证据最多的化合物。多项meta分析显示，与安慰剂相比，二甲双胍可显著减轻精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍患者的体重（2.01-3.27kg），且耐受性良好。

相比于治疗，探讨二甲双胍预防AiWG疗效的研究较少。一项刚刚发表的、纳入396名新开始服用氯氮平患者的回顾性队列研究显示，与对照组相比，二甲双胍组患者在氯氮平治疗6个月（-0.15kg vs. 2.99kg）及12个月（-0.67kg vs. 4.72kg）后的体重增加显著更轻。整个样本中，69人在开始服用氯氮平后的3个月内即开始服用二甲双胍。二甲双胍的不良事件主要为胃肠道反应。

一项随机安慰剂对照研究将25名精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍或抑郁症患者随机分配至奥氮平+二甲双胍2000mg/天组或奥氮平+安慰剂组，治疗24周。结果显示，安慰剂组患者的体重较基线增加了7%，而二甲双胍组仅增加了3%。另一项开放标签研究中，96名使用利培酮<2个月的首发精神分裂症患者被随机分配至利培酮+二甲双胍1000mg/天组或利培酮单药治疗组。治疗6个月后，无论与对照组还是与基线相比，二甲双胍组患者的 BMI均显著降低。另一项安慰剂对照试验尽管因新冠疫情而过早终止，并影响了统计学效力，但基于已有结果，氯氮平+二甲双胍2000mg/天组患者体重较基线增加＞5%的比例为12.5%，而氯氮平+安慰剂组的这一比例高达80%。

综上，已有证据表明二甲双胍治疗AiWG有效且耐受性良好。未来仍需开展随机安慰剂对照研究，以确认二甲双胍预防AiWG的疗效。

托吡酯

托吡酯是一种抗癫痫药，也可用于偏头痛的预防性治疗。Meta分析显示，联用托吡酯可以有效减轻SMI患者的体重（-5.4 ~ -2.75kg），并改善精神症状（SMD -0.57 ~ -0.40）。然而多项meta分析显示托吡酯的耐受性不及安慰剂或二甲双胍，并且与注意力集中困难（RR=8.97）及感觉异常（RR=2.03-2.67）显著相关。

托吡酯可以被视为AiWG的辅助治疗药物，但未来的研究需要考虑及评估感觉异常及认知不良反应的风险。

阿立哌唑

数项荟萃分析表明，与安慰剂或抗精神病药单药治疗相比，联用阿立哌唑可显著减轻精神分裂症或分裂情感性障碍患者的体重（-5.08 kg ~ -0.93 kg），但同时也导致了更多的激越/静坐不能（RR=7.59）、焦虑（RR=2.70）和阴性症状（SMD -0.41）。因此在本文作者看来，联用阿立哌唑在AiWG的治疗中没有地位。

艾塞那肽和索马鲁肽

除利拉鲁肽外，GLP-1激动剂艾塞那肽已被用于治疗AiWG，但证据很少且不一致。另一种有趣的GLP-1激动剂是索马鲁肽：临床安慰剂对照研究显示，与安慰剂相比，索马鲁肽0.05-2.4mg/周可显著减轻肥胖症患者的体重，减重疗效甚至优于利拉鲁肽。索马鲁肽的不良事件主要为胃肠道反应。针对一般人群的有潜力的结果需要在SMI患者中得到复制。

Samidorphan

Samidorphan是一种阿片受体拮抗剂，这一机制可能有助于减轻药物相关体重增加。一项纳入561名精神分裂症患者的研究显示，治疗24周后，奥氮平/Samidorphan组患者体重较基线增加>10%的比例显著低于奥氮平单药治疗组（27.5% 对 42.7%）。然而，另有荟萃分析显示，奥氮平组与奥氮平/Samidorphan组患者的体重无显著差异。复制上述结果的长期研究目前正在进行中。

倍他司汀

几项样本量较小、持续时间较短的研究表明，与安慰剂相比，组胺H1受体激动剂倍他司汀似乎有助于减轻精神分裂症患者的体重增加。这些结果需要在样本量更大的研究中得到复制。

安非他酮

一项纳入26名超重精神分裂症患者的研究显示，与安慰剂组相比，安非他酮300mg/天组患者的体重显著降低（3.31 ± 2.86kg对0.07 ± 2.00kg）。然而如前所述，考虑到对精神病风险的潜在影响，使用安非他酮需谨慎。

暂不建议使用的药物

就目前而言，由于证据有限、不充分或不一致，以下药物暂时不宜用于AiWG的预防及治疗：金刚烷胺，唑尼沙胺，吡格列酮，氟西汀，尼扎替丁，法莫替丁，托莫西汀，鼻内胰岛素，莫达非尼，雷尼替丁，纳曲酮，褪黑素。

此外，由于CYP酶活性的种族差异，使用氯氮平的白人患者联用氟伏沙明治疗AiWG的长期结果需要在其他研究中加以复制。作为一种选择性糖皮质激素受体调节剂，miricorilant 治疗AiWG的疗效也正在研究中。

结语：呼唤指南

总而言之，有必要提升AiWG的防治措施。尽管AiWG目前尚缺乏正式获批的治疗药物，但现有文献表明，当生活方式干预不可行或效果不佳时，应考虑超说明书联用二甲双胍，或将抗精神病药换为阿立哌唑。如果患者对二甲双胍不耐受或存在禁忌证，临床可考虑将托吡酯作为AiWG的辅助治疗药物，但后者与认知不良反应、攻击性及感觉异常有关，对该药的临床应用构成了限制。利拉鲁肽（和索马鲁肽）似乎是AiWG有潜力的干预措施，并有望改善认知，但相关研究结果需要在SMI患者中得到复制。由于可能出现激越和静坐不能，联用阿立哌唑并非合适的策略。

未来有必要开展高质量的长期临床研究，以阐明现有药物预防及治疗AiWG的疗效及安全性。目前缺乏专门针对AiWG的指南，导致真实世界临床中的干预措施五花八门。尽管证据有限，我们仍需要此类指南，以推动临床开展统一的循证学治疗。

文献索引：de Boer N, Cahn W. Antipsychotic-induced weight gain: Is the weight over? New guidelines needed. Acta Psychiatr Scand. 2022 Sep;146（3）:185-189. doi: 10.1111/acps.13485. PMID: 35951775.