近期，2023年美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥盛大召开，作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，ASH大会汇集了全球血液领域诸多专家，共同探讨血液疾病最新前沿进展；期间也公布了诸多慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）领域的研究。

其中，泽布替尼 vs 伊布替尼治疗复发/难治性（R/R）CLL/SLL的头对头全球III期ALPINE研究也在今年ASH大会上进一步公布了3年随访数据^[1]。医脉通特别邀请该研究第一作者美国丹娜法伯癌症研究所Jennifer R. Brown教授解读ALPINE研究最新数据，剖析ALPINE研究对于临床实践的指导意义，畅谈CLL/SLL领域的未来发展方向。

医脉通：ALPINE研究改变了CLL/SLL的临床实践，您认为ALPINE研究对于CLL/SLL的治疗和研究方法有怎样的影响？

Jennifer R Brown教授 众所周知，ALPINE研究是一项Ⅲ期随机试验，对比了泽布替尼和伊布替尼治疗中位既往治疗线数≥1线的R/R CLL患者^[1]。此次ASH大会报告了ALPINE研究中位随访39个月时的最新数据，结果显示，泽布替尼组的36个月无进展生存（PFS）率较伊布替尼组提高了10%。值得注意的是，在17p缺失高危亚组中，泽布替尼组的36个月PFS率更是较伊布替尼组提高了18%^[1]。

ALPINE研究是首项证实二代BTKi泽布替尼的疗效优于一代BTKi伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究，该研究结果极大地影响了我个人的临床实践。基于ALPINE研究的结果，在选择BTKi时，我通常会选择泽布替尼。

医脉通：基于当前的研究证据和真实世界临床实践，您认为不同BTKi间的主要区别是什么？如果要您对CLL/SLL治疗中这些差异的重要性进行排序，您认为这些差异的哪些方面对于患者而言更重要？

Jennifer R Brown教授 目前临床上的BTKi包括共价BTKi和非共价BTKi。其中，共价BTKi包含首创药物——伊布替尼，以及二代药物——阿可替尼和泽布替尼；而非共价BTKi主要为Pirtobrutinib和Nemtabrutinib。由于非共价BTKi目前仅有短期随访数据，当下还不是临床应用非共价BTKi的合适时机，临床上应该优先选择使用共价BTKi。

以上三种共价BTKi的药物激酶组特征和特异性存在较大差异，其中伊布替尼存在脱靶效应，可能导致更严重的不良事件（AE），例如皮疹、关节痛和腹泻等。与阿可替尼和泽布替尼相比，伊布替尼的心脏毒性也明显更高：ELEVATE-RR研究中，伊布替尼 vs 阿可替尼的任何级别心脏AE发生率分别为30.0% vs 24.1%^[2]；ALPINE研究中，伊布替尼 vs 泽布替尼的任何级别心脏AE发生率分别为33.0% vs 23.5%^[1]。

就目前的循证证据而言，Ⅲ期ALPINE研究数据显示泽布替尼治疗R/R CLL比伊布替尼更为有效，但尚缺乏阿可替尼与泽布替尼的头对头临床研究数据，因此，尚无法清楚阿可替尼与泽布替尼之间的疗效和安全性差异。在临床实践中，需要综合考虑治疗方案的疗效和安全性，在AE方面，头痛是阿可替尼最常见的AE（发生于超过30%的患者中），而泽布替尼几乎不会引发头痛^[3,4]。此外，心脏毒性是我们关注的重点之一，由于泽布替尼的疗效获益优于伊布替尼，且伊布替尼存在室性心律失常和猝死的风险，今后我可能将泽布替尼作为治疗优选。

医脉通：BTKi极大影响了CLL/SLL治疗格局的改变，您认为CLL/SLL治疗还有哪些其他可能性？

Jennifer R Brown教授 当前CLL/SLL领域仍然在极速发展，本次ASH大会上公布了多项联合治疗的研究数据（如伊布替尼联合维奈克拉）。随着研究的深入开展，未来会出现更多值得关注的联合治疗方案。基于本次ASH大会公布的数据，泽布替尼联合新型BCL-2抑制剂sonrotoclax非常有前景，北美工作组的大型随机试验也将采用该联合方案。此外，将微小残留病（MRD）作为终点的固定疗程联合治疗方案能够推动CLL治疗继续向前发展。

目前还有很多新型药物正处于研发阶段，其中BTK降解剂的相关研究正在积极开展中。本次ASH大会上，中国学者发表了诸多BTK降解剂的研究数据，结合相关结果来看，该领域有很大的发展潜力。我所研发的特异性药物在CLL领域的研究进展相对缓慢，但我对这些药物与其他CLL药物的潜在联合非常感兴趣。虽然截至目前CLL领域的联合治疗研究进展仍十分缓慢，但希望以本次大会为起点，在2024年开展更多的CLL联合治疗探索。

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Jennifer R Brown 教授

哈佛医学院/丹娜法伯癌症研究所/血液系统恶性肿瘤科/慢性淋巴细胞白血病（CLL）中心主任

马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的医学教授

CLL研究联盟前正式会员

白血病联盟和白血病科学委员会成员

国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）成员

美国国立卫生研究院（NIH）癌症生物标志物研究部

发表了250多篇科学论文（主要方向为CLL）

研究方向包括CLL新型靶向疗法的开发和CLL的基因学。她在idelalisib和伊布替尼（已获监管机构批准用于CLL）的临床开发中发挥了重要作用