类风湿关节炎（RA）是以对称性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可导致关节畸形和多系统合并症^[1]。羟氯喹（HCQ）作为重要的传统合成改善病情抗风湿药之一，对轻、中度RA有一定的疗效，并具有良好的安全性和耐受性。有横断面研究显示，在RA治疗中，我国HCQ联合用药的比例高达95％^[2]，其中以二联用药即HCQ联合甲氨蝶呤（MTX）最为常见^[3]。

HCQ联合MTX：疗效佳，见效快

陶艳红等[4]meta分析纳入了16篇文献，包含的总病例数有1504例，其中实验组（HCQ+MTX）754例和对照组（MTX）750例，结果显示，实验组的RA治疗结局指标（CBP、晨僵时间、关节压痛数量以及关节肿胀数量）显著优于对照组（表1）。

表1:类风湿关节炎其他效应指标的分析结果

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一项2021年发表的研究同样支持HCQ联合MTX治疗RA的效果优于MTX单药治疗的观点，该研究将某院80例RA患者作为研究对象，并随机分为试验组（HCQ+MTX）和对照组（MTX）。持续治疗24周后，评估两组患者的治疗效果，包括关节治疗疗效、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）和类风湿因子（RF）指标。研究结果显示，试验组与对照组患者的临床治疗总有效率分别为95.00% 和60.00%，两组具有显著性差异（P＜0.05），且试验组患者的ESR水平、CRP水平和RF水平均明显低于对照组（P＜0.05）（表2）^[1]。

表2：两组患者的ESR、CRP和RF水平对比（x±s）

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庄铭城等[5]研究进一步证实了HCQ（原研）与MTX联合治疗的有效性，其研究将68例老年RA患者随机分为对照组34例（MTX）与观察组34例（HCQ+MTX），结果显示，观察组治疗总有效率为97.06%，高于对照组的82.35%，且观察组的VAS评分（2.11±0.55分）低于对照组的(5.02±1.69分)。

另有研究发现，HCQ联合MTX不但可以改善病情，而且联用时机越早，对RA的病情控制会越有利。2019年发表的一项前瞻性观察性早期RA队列研究纳入了325例RA患者，并将其分为MTX单药治疗组和MTX+HCQ联合治疗组。该研究结果显示，MTX+HCQ联合治疗组在接受6个月的治疗后DAS28-CRP的改善幅度更大，且在联合治疗组中有良好EULAR反应的患者比例更高^[6]（表3）。

表3：MTX单药治疗组和MTX+HCQ联合治疗组的疗效比较

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综上，HCQ联合MTX治疗RA患者的临床效果显著，且对于特殊人群（如老年患者），选择原研HCQ联合MTX治疗的效果值得肯定，早期实施联用方案还能为RA患者带来更快的疾病缓解。

HCQ联合MTX：安全有保障

HCQ联合MTX可提高MTX的生物利用度，发挥协同增效作用，同时可减少不良反应的发生。一项来自国外的研究结果表明，与单独使用MTX相比，MTX与HCQ联合给药时的平均AUC（药时曲线下面积）显著增加（P=0.005），MTX峰值浓度（Cmax）显著降低（P=0.025）。该研究在联合给药期间还发现，MTX Cmax的降低与急性药物性肝损伤的发生减少有关。需要注意的是，联合给药过程中应警惕MTX引发的不良反应，尤其是针对肾功能减退的患者^[7]。李禾^[1]的研究也对HCQ联合MTX的安全性进行了探讨，该研究表明，与MTX单药治疗相比，HCQ联合MTX治疗后血常规异常、皮肤红疹和胃肠道反的发生率显著降低(30% vs 5%，P=0.0033)。由此可见，HCQ联合MTX的安全性可靠，在临床实践中可以广泛应用。

HCQ联合MTX：规范用药，助力达标

2022年《类风湿关节炎诊疗规范》指出，针对RA患者HCQ的常规用量建议每日2次，每次200mg，用药期间需要注意定期监测眼部、皮肤以及心脏功能，以确保疗效和安全性。此外，诊疗规范还提出，女性妊娠期和哺乳期也可继续使用HCQ^[8]。MTX的常规用量为每周1次，每次10~20mg^[8]，推荐RA患者首选小剂量 MTX（≤10 mg/ 周）^[2]，使用期间需要注意重点监测患者有无胃肠道反应、骨髓抑制以及肝功能异常等不良反应^[8]。

总的来说，HCQ联合MTX治疗RA患者的临床效果显著优于单一用药，早期用药更是能带来令人满意的效果。同时，HCQ与MTX的协同作用可减少患者不良反应的发生，从而使药物能够发挥更好的疗效。鉴于此，希望HCQ与MTX联合用药方案在临床中能够广泛应用，为更多患者带去获益。

参考文献：

[1] 李禾.羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的临床效果[J].中国医药指南,2021,19(12):87-88.

[2] 中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018(4):242-251.

[3] 谢文慧,张卓莉.羟氯喹治疗类风湿关节炎的临床研究现状[J].中国临床药理学杂志,2019,35(23):4.

[4] 陶艳红,黄传兵,陈君洁,等.硫酸羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床疗效和安全性的Meta分析[J].通化师范学院学报,2022,43(02):56-63.

[5] 庄铭城,黄燕妮,王小燕,等.羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎患者的疗效及对其血脂的影响[J].中国现代药物应用,2020,14(13):4-6.

[6] Schapink Lisa,van den Ende Cornelia H M,Gevers Laura AHA,et al.The effects of methotrexate and hydroxychloroquine combination therapy vs methotrexate monotherapy in early rheumatoid arthritis patients.[J]. Rheumatology (Oxford, England),2019,58(1).

[7] Carmichael SJ, Beal J, Day RO, et al. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol. 2002 Oct;29(10):2077-83.

[8] 耿研,谢希,王昱,等.类风湿关节炎诊疗规范[J].中华内科杂志,2022,61(1):9.

MAT-CN-2300711 -v1.0 预计审批日期2023年1月

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