随着精准医学的迅猛发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得巨大飞跃。然而，在EGFR突变NSCLC中，EGFR 20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变作为第三大EGFR突变类型1，却始终未找到针对性的靶向药物，因此成为临床医师颇感棘手的问题。近日，琥珀酸莫博赛替尼胶囊（以下简称“莫博赛替尼”）在国内获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，开创了EGFR ex20ins NSCLC靶向治疗新纪元！

EGFR第三大突变，预后亟待改善

EGFR ex20ins是继ex19del和L858R的第三种常见的EGFR突变类型。EGFR ex20ins突变存在漏检风险，现有PCR的检出率不足50%，NGS检测几乎可全面覆盖2。

有数据显示，与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变NSCLC患者预后更差，1年PFS率仅为13%，5年OS率仅为8%3。目前临床上针对这一疾病的治疗依赖化疗为主，缺乏有效靶向治疗方案。根据一项真实世界数据显示，在缺乏针对性有效治疗情况下，晚期EGFR 20号外显子插入突变患者二线及后线治疗客观缓解率（ORR）低于10%，PFS仅为3.7个月，OS仅为13.6个月4。

冲破20年研发困境，莫博赛替尼中国获批

过去20年，针对这一靶点的药物研发困难主要是因为EGFR 20号外显子插入突变体形成的空间位阻导致药物结合口袋变小，且该突变同野生型EGFR结构高度相似，这两大挑战使得传统EGFR靶向药物结合受阻，导致药物研发停滞不前5,6。

莫博赛替尼是目前首个专门设计的选择性靶向EGFR ex20ins突变的口服TKI，其独特的异丙酯结构使其对EGFR ex20ins突变能够高度亲和、强效抑制、精准选择6。对此，程颖教授介绍：“莫博赛替尼的成功得益于在药物结构上的创新。莫博赛替尼专门针对EGFR 20号外显子插入突变设计，其创新的异丙酯结构形成柔性单环核心，可以更有效地与EGFR20号外显子插入突变有效结合，具有精准选择和高度亲和的优势，从而攻克这一临床难题”。

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准莫博赛替尼作为EGFR ex20ins突变NSCLC的后线治疗。自此，我国EGFR ex20ins突变NSCLC正式开启了靶向精准治疗时代，填补了EGFR ex20ins突变靶向药物治疗的空白。并且，基于莫博赛替尼的优异疗效及安全性，其获得了国内外权威指南一致推荐，有望成为EGFR ex20ins突变NSCLC患者的标准选择。

冲破20个月生存困境，给患者带来临床获益

莫博赛替尼获批是基于I/II 期临床试验，该试验纳入了经铂类治疗患者 PPP（Platinum-Pretreated Patients）共114例。2022年ESMO数据更新，显示莫博赛替尼为含铂化疗经治EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来临床意义的长生存获益：中位PFS长达7.3个月，中位OS长达20.2个月；DCR高达78%，IRC评估的ORR为28%，INV评估ORR为35%，中位DoR长达15.8个月；安全性良好，不良反应可控可管理7。

程颖教授表示：“莫博赛替尼良好的疗效及安全性，让临床医生倍感鼓舞”。莫博赛替尼是中国首个且目前唯一（截止2023年1月10日）获批针对EGFR ex20ins突变NSCLC的口服TKI，开创了EGFR ex20ins突变靶向治疗新纪元，标志着EGFR ex20ins突变NSCLC治疗史上20年来的重大突破。

勇往直前，冲破EGFR ex20ins NSCLC治疗困境

程颖教授表示：“尽管目前已有莫博赛替尼获批用于EGFR ex20ins突变NSCLC的后线治疗，但临床上，仍然需要探索更多的联合治疗策略。现在已有一些策略正在探索中，比如探索莫博赛替尼联合抗血管生成药物/抗体偶联（ADC）药物是否可行？联合作用于胞外的抑制剂和作用于胞内的激酶抑制剂，能否增加疗效？另外，基础研究如耐药机制、新靶点开发以及药物的颅内疗效等也值得更深层次研究。相信不久的将来，通过转化研究、真实世界研究等多方面研究的开展，这些问题将得以解答。”

参考文献：

1.Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al. Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC. J Thorac Oncol. J Thorac Oncol. 2018 October ; 13(10): 1560–1568.

2.Bauml J.M., Viteri S., Minchom A., et al. FP07. 12 Underdiagnosis of EGFR exon 20 insertion mutation variants: estimates from NGS-based real-world datasets.J Thorac Oncol. 2021;16:S208–S209.

3.Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, et al. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer. 2021 Dec;162:154-161.

4.Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Real-world response and outcomes in NSCLC patients with EGFR exon 20insertion mutations.2021ASCO. 9098.

5.Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med. 2018 May;24(5):638-646.

6.Gonzalvez F, Vincent S, Baker TE, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021 Jul;11(7):1672-1687.

7.Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion(ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). 2022ESMO,988P

声明：仅供医疗卫生专业人士使用
审批编码：C-APROM/CN/EXK/0042

审批时间：2023年1月