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靶向CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了复发/难治性B细胞性急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）儿童和成人患者的治疗格局。众多靶向CD19 CAR-T产品的临床试验均有很好的疗效结果，缓解率为62%-97%。然而，复发仍是大部分患者长期治愈的障碍。CAR-T治疗后复发的两大主要机制是靶向抗原调变和CAR-T细胞耗竭。为克服抗原调变和延缓CAR-T细胞耗竭，研究者提出了靶向多种抗原的CAR-T治疗策略。鉴于靶向CD22 CAR-T细胞也有显著的抗白血病效应，靶向CD19和CD22双靶点CAR-T疗法已成为了临床探索的重点领域。

英国AUTO3试验进展

英国AUTO3试验（NCT03289455）探索了靶向CD19和CD22双靶点CAR-T疗法在B-ALL儿童和年轻成人患者中的疗效。在该试验中，13/15例（86%）患者达到了完全缓解（CR），其中9例复发；12个月的无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为32%和60%。该试验的研究者考虑CAR-T细胞的长期持久性差是治疗失败的主要原因，但抗原调变在其中也有一定作用。

美国斯坦福大学和国立癌症研究所的试验进展

美国斯坦福大学和国立癌症研究所分别开展了两项靶向CD19和CD22双靶点CAR-T产品在B-ALL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）成人（NCT03233854）和儿童患者（NCT03448393）中的1期剂量递增临床试验。在成人患者的试验中，15/17例（88%）B-ALL患者达到了CR；其中10例复发；中位随访时间为9.3个月，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月。在患儿的试验中，12/20例（60%）B-ALL儿童和年轻成人患者达到了CR，其中10例为CAR-T初治患者；中位随访时间为23.5个月，4例患者出现了疾病复发；中位无复发生存期（RFS）未达到。上述两项试验中的复发病例与CD19抗原的缺失或减少有关。

西雅图儿童研究所（SCRI）的试验进展

SCRI开展了PLAT-05试验（NCT03330691），该研究也探索了靶向CD19和CD22双靶点CAR-T疗法在B-ALL儿童和年轻成人患者中的疗效。该试验的初步结果提示，试验药物的靶向CD22活性有限，研究者随后重新设计了靶向CD22的嵌合抗原受体（CAR）。在早期数据中，前18例患者的CR率为89%。尽管靶向CD19和CD22的CAR相对分离，但该CAR-T产品的植入更有利于靶向CD22的CAR发挥作用。随后该产品被进一步优化以增强靶向CD19的CAR活性，但靶向CD22的CAR活性仍然更强。较低的靶向CD19 CAR活性对缓解持久度的影响需要研究和更长期的随访来明晰。

美国宾夕法尼亚大学的试验进展

宾夕法尼亚大学研究人员研发了两种独立的CAR-T产品：靶向CD22的CAR-T产品（CART22-65s）和人源化的靶向CD19的CAR-T产品（huCART19），并开展了联合方案的1期临床试验。这两种CAR-T产品通过一次白细胞单采制备，并在3天内回输给患者。在13例B-ALL患者中，11例患者在第28天反应可评估，11例患者均达到CR。中位随访时间为11.8个月，10例患者在未接受进一步治疗的情况下维持CR，1例患者因二代测序检测到微小残留病灶（MRD）而接受了替代治疗。定量PCR数据表明，CART22-65s和huCART19具有不同的扩展峰，这也与各自引起的细胞因子释放综合征相关。两个CAR-T产品的持久度较长也与一部分患者的长期缓解相关。

结论

抗原丢失或下调以及CAR-T细胞耗竭是靶向CD19 CAR-T疗法失败的主要原因。上述研究结果表明，双靶点CAR-T产品是可以克服抗原调变和疾病复发的一种新治疗策略。但是，在一些CAR-T产品中，双靶点活性有限也有被观察到。因此，研究者需要更长时间随访，进行额外的研究来明确缓解的持久性，从而进一步优化双靶点CAR-T细胞产品。

参考来源：

Regina Myers, MD. 2022 SOHO. EXABS-134-ALL.