系统性硬化（SSc），又称硬皮病，是一种以皮肤炎症、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的结缔组织病，可以引起包括肾脏在内的多系统损害。系统性硬化症可以导致肾脏受累，引起慢性肾脏病（CKD），甚至引发肾危象（SRC）。最近，一项纳入5个队列的研究结果报告，1/5的SSc患者的估算肾小球滤过率（eGFR）低于60 ml/min/1.73㎡。SSc患者死亡风险较高，SSc合并CKD患者更是缺少有效的治疗方案。

内皮素是血管病变和SSc其他表现的致病驱动因素，通过两种高亲和力G蛋白偶联受体ETRA和ETRB起作用。Zibotentan是一种高度选择性内皮素受体拮抗剂（ERA），该药用于SSc相关CKD的安全性和有效性如何呢？2022年6月，来自英国的学者发表了Zibotentan的2期临床试验结果，对于系统性硬化症继发肾脏受累（主要是CKD）患者，Zibotentan安全有效，可以提高患者的eGFR。

研究设计

‍这项2期单中心试验包括了3项子研究，即ZEBRA-1、ZEBRA-2a和ZEBRA-2b，旨在评估Zibotentan用于系统性硬化症继发肾脏病患者的安全性、耐受性和有效性。

ZEBRA-1是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入患者为eGFR＞45 ml/min/1.73㎡的SSc合并CKD 2~3期患者。干预组给予Zibotentan 10mg/d（若出现液体潴留等副作用，可将剂量减至5mg/d），对照组给予安慰剂，治疗26周。

ZEBRA-2a是一项为期26周的安慰剂对照、单盲试验，纳入的患者略有不同，患者的SSc病史在1~12个月内，伴有肾危象但不需要肾脏替代治疗。将患者按照2:1的比例分为干预组和对照组。Zibotentan起始剂量为2.5mg/d，随后在前4周每周剂量增加2.5mg直至10mg/d。

ZEBRA-2B是一项开放标签的单次递增给药的药代动力学研究，患者为需要血液透析的终末期肾脏病（ESKD）患者，口服Zibotentan剂量为2.5mg/d-10mg/d，研究干预期为26周。

3项研究的主要终点略有不同，ZEBRA-1的主要终点为安全性和耐受性，通过不良事件和严重不良事件来评估其安全性，次要终点为有效性，通过血清VCAM-1和eGFR来判断。ZEBRA-2A的主要终点与ZEBRA-1一致，次要终点为eGFR。ZEBRA-2B的主要终点为不良反应或不良事件，此外，研究还记录了患者用药后在0、3、24和30h时Zibotentan的血浆浓度。

研究结果

ZEBRA-1总计纳入13例患者，其中对照组7例，干预组6例；男性3例，女性10例。ZEBRA-2A入组4例患者，ZEBRA-2B入组6例患者。在ZEBRA-1试验中，共计发生47例非严重不良事件，其中对照组27例，干预组20例；对照组发生了1例严重不良事件。

虽然，有研究表明血浆VCAM-1可能是SSc的一种急性肾损伤标志物，然而在ZEBRA-1试验中，从基线到第26周，或者随访至第52周时，Zibotenta对于患者的血清VCAM-1水平无显著影响。

在第26周时，干预组的平均eGFR有所提升（52.8 Vs. 54.3ml/min/1.73㎡），而安慰剂组则有所下降（52.0 Vs. 50 ml/min/1.73㎡），并且在第52周时下降至47 ml/min/1.73㎡。提示，Zibotenta对SSc合并CKD的患者有一定疗效。

由于ZEBRA-2a试验的样本量太少，因此未进行有效分析。ZEBRA-2a试验中共发生了8次不良事件，以及2次严重不良事件。其中，严重不良事件与研究药物无关。

ZEBRA-2b试验中，6例患者完成了第一次给药，其中2例完成了2次随访，药代动力学分析证实，在透析患者中Zibotenta的水平处在治疗范围内；3例患者发生了不良事件，1例患者发生了严重不良事件，但与药物无关。

总的来说，Zibotenta耐受性较好，虽然对血清VCAM-1水平无显著影响，但可以改善患者的eGFR；而ZEBRA-2b试验则提示Zibotenta或可用于透析患者。研究者指出，需要更多研究以明确Zibotenta获益和目标人群。ZEBRA系列子研究为更好地了解和探索SSc-CKD迈出了重要的一步，为进一步探索高选择性内皮素受体拮抗剂的安全性和疗效提供了支持。

参考文献：1.Stern EP, Host LV, Wanjiku I, et al. Zibotentan in systemic sclerosis-associated chronic kidney disease: a phase II randomised placebo-controlled trial. Arthritis Res Ther. 2022 Jun 1;24(1):130