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肝纤维化的病因有很多，包括酒精、病毒感染、药物或胆汁淤积等导致肝脏损伤。但近日，来自海南医学院第二附属医院、南京医科大学第一附属医院朱传龙教授团队报道的一例肝纤维化病例，病因却十分罕见。

病例资料

患者女，18岁，曾行脾切除术，合并肝硬化入院治疗。患者于2年前行脾切除术，以治疗重度血小板减少、门静脉高压和若干侧支血管形成，术后病理结果显示慢性充血性脾肿大。患者入院时无任何明显肝病临床体征，其间以水飞蓟宾作为药物治疗。

常规实验室检查显示患者红细胞（RBC）计数为4.15 × 109/L，血红蛋白水平为126.00 g/L，白细胞（WBC）计数为8.42 × 109/L，血小板计数（PLC）为442.00 × 1012/L，支持脾脏切除。此外，患者的凝血功能无异常。生化检查结果显示肝功能轻度异常，肾功能正常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）为48 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为24 U/L，AST/ALT为0.50，谷氨酰转肽酶（GGT）为150 U/L，碱性磷酸酶（ALP）为80 U/L，总胆红素（TB）为12.8µmol/L，总蛋白（TP）为64.2 g/L，白蛋白为38.3 g/L，国际标准化比值（INR）1.03，肾小球滤过率为184 mL/min，肌酸为40 µmol/L。抗核抗体、自身免疫性抗体或肝炎病毒标志物均为阴性。自身免疫性肝病相关检测结果也为阴性。

增强CT（CECT）显示肝门区门静脉多个侧支循环开放和分支扩张，提示门静脉高压。肝右叶、左叶和尾叶存在增生。冠状CECT同时突出显示肝内和肝外胆管柱状扩张。患者双肾多发肾囊肿。由于患者已行脾切除术，成像中未见脾脏（图1）。

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图1

经皮肝穿刺活检结果显示汇管区扩大，纤维间隔宽大，少数小叶间静脉高度扩张，各种形状的小胆管数量明显增多。未见Mallory小体和明显的肝脂肪变性，也无任何明显的胆汁淤积。小胆管周围有数量不等的纤维化。Masson染色和天狼星红染色均强调门脉部位的纤维化。肝细胞免疫组化CD68阳性，提示存在少量Kupffer细胞，CK7阳性提示胆管正在增生（图2）。

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图2

患者发生肝纤维化的可能原因是什么？

分析诊断

诊断结果：PKHD1基因复合杂合突变导致的先天性肝纤维化（CHF）合并多囊肾病（PKD）。

患者的实验室检查结果符合其CECT结果，包括肝硬化、胆管扩张和多发性肾囊肿。在排除肝硬化的常见原因（如病毒、药物、酒精和胆汁淤积）后，可考虑CHF。由于CHF多见于新生儿，而本例患者为青少年女性，因此需通过肝活检确诊。肝活检是诊断CHF的金标准，其特征性病理特点为：肝活检显示汇管区大量纤维化，肝小叶结构正常，以及与CHF一致的胆管增生。

CHF常合并常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）、常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）和Caroli病。患者的影像学结果显示肝内胆管呈柱状扩张而非囊状扩张，可排除Caroli病。此外，肾脏CT成像符合PKD的诊断。CHF可分为四种类型：门静脉高压型、胆管炎型、混合型和隐匿型。根据其临床症状，本例患者被诊断为混合型CHF。

对于存在CHF可能性的患者，应进行遗传分析。对患者家族进行遗传分析，发现PKHD1基因有两个不同的突变（即复合杂合突变），包括父系遗传突变（c.3629-6C>G）和母系遗传突变（c.5117T>A，p.V1706D）。32号外显子上游的前一种突变可能影响PKHD1 pre-mRNA的正确剪接（图3）。

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图3

32号外显子的后一种突变可导致氨基酸从缬氨酸变为天冬氨酸（图4）。

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图4

患者的哥哥和侄女携带c.3629-6C>G突变，均遗传自患者父亲，而患者弟弟的PKHD1基因未发生突变。同时，除患者外，其余家系的基因表型均为阴性，提示本病符合常染色体隐性遗传规则，排除了ADPKD的可能性。该患者被诊断为CHF合并ARPKD。

CHF合并ARPKD大多在新生儿期确诊，估计患病率为1/20000活产婴儿。基因突变的两个新位点过去尚无相关文献报道。与仅有一个基因突变的家族相比，该患者存在由两个不同基因位点的复合杂合突变引起的遗传疾病，这可能提示应进一步研究多种类型基因变异的相互作用。

除PKHD1基因外，研究者还分析了导致CHF的其他基因突变，包括ZFYVE19、NPHP3等，结果均为阴性。PKHD1基因突变可引起PKD和胆管板畸形（DPM）。为了提高识别各种先天性疾病的准确性，临床医生应重点关注青少年CHF患者。同时需注意，除已报道的PKHD1基因纯合突变可导致CHF外，其他罕见的基因突变可引起相似的临床表现，复合杂合突变也可出现相同的临床表现，这可能是由于PKHD1基因中不同突变位置的相互作用所致。

通讯作者简介

朱传龙教授

• 南京医科大学第一附属医院感染科科主任

• 医学博士，教授，主任医师，博士生导师

• 中华医学会肝病学分会青年委员

• 中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

• 江苏省医学会肝病学分会学术秘书

• 江苏省医学会感染病学分会常委

• 江苏省医学重点人才

• 江苏省“333工程”培养对象（第三层次）

• 第一或通讯作者发表论文60余篇，其中SCI收录26篇。

• 获得中华医学科技奖、教育部自然科学奖等省部级奖6次，授权发明专利4项。

• 主持完成课题15项，包括国家自然科学基金3项、美国Gilead肝病基金1项等，参与国家“十二五”、“十三五”传染病防治重大专项。

参考文献：Liu R, Dai Z, Zhu C, A Rare Cause of Liver Fibrosis in an Adolescents Female, Gastroenterology (2022), doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.09.019.