每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

不同DLBCL患者的预后具有很大差异。活化B细胞样（ABC）亚型、双打击、双表达以及年龄＞60岁的老年患者作为高危亚组难以从一线治疗中获得治愈。一线治疗如何增效才能使更多高危患者治愈？Pola加入一线治疗能否为高危患者带来更多获益？

星解专家

一线高危DLBCL尚无标准治疗，预后不佳，现有治疗待优化

不同DLBCL患者的预后具有很大的差异。ABC亚型、双打击、双表达以及年龄＞60岁的老年患者作为高危亚组难以从R-CHOP一线治疗中获得治愈，预后不良，这类患者目前尚无一线标准治疗，亟需疗效更好的治疗方案¹。

* R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

表1 高风险亚组R-CHOP治疗的预期结果

双表达患者的5年OS率仅约30%，双打击患者对标准治疗预后更差

MYC和BCL2蛋白的同时过表达被称为“双表达”，在初治DLBCL中的发生率大约为23%，在ABC亚型中更常见，对DLBCL患者的生存预后有显著的不利影响。与其他DLBCL患者相比，双表达淋巴瘤患者的5年总生存（OS）率明显更低（30% vs 75%，P<0.0001）²。

伴有MYC和BCL2重排被称为“双打击”淋巴瘤，在初治DLBCL中的发生率大约5%-10%，这部分患者经R-CHOP治疗后可能预后较差^3,4。对于双表达和双打击淋巴瘤患者，国内外尚未建立标准的治疗方案，如何改善这部分患者的生存成为棘手难题。

ABC亚型/MCD分型的预后相较其他类型不理想

根据细胞起源不同，DLBCL主要分为生发中心B细胞样（GCB）和ABC亚型。ABC亚型较其他类型疗效不佳，可能与中枢神经系统复发风险的增加有关。lymphGen分类中MCD分型的细胞起源多为ABC样细胞，对免疫化疗的疗效不理想，预后也较差⁵。

老年患者的治疗需考虑获益与风险比，治疗选择有限

DLBCL老年患者的比例较高，中位诊断年龄为66岁⁶。老年患者具有合并症多、化疗耐受力差、疾病侵袭程度高、复发风险高等特点，无法耐受高强度化疗，而接受较低强度的R-CHOP方案又无法达到预期治疗效果^7-9，其不良预后结局可能与基线健康状况、化疗的晚期毒性等相关^10-11。因此，DLBCL老年患者治疗时需考虑治疗毒性、治疗时长、患者能否耐受等多方因素，以达到最佳的获益风险比，目前治疗选择有限¹²。

由此可见，R-CHOP治疗ABC亚型、双打击、双表达、老年患者等高危患者尚存未被满足的临床需求，并且疾病治疗成本将随治疗线的增加而显著增加（尤其后线接受新型治疗时），一项使用IQVIA行政理赔数据的回顾性队列研究表明¹³，平均随访45个月，一线经R-CHOP治疗后，疾病进展并接受移植和/或CAR-T治疗的患者治疗成本约为无进展患者成本的10倍。因此如何优化高危患者的一线治疗、减少进展复发是临床治疗中探讨的焦点。

雪中送炭，Pola在一线高危DLBCL中展现出治疗潜力

近年来，研究者不断探索新的治疗方案，以改善DLBCL高危患者的治疗结局，其中被誉为“魔法子弹”的ADC药物在DLBCL领域备受关注。

Pola作为全球首个靶向CD79b的ADC药物，其关键性研究POLARIX研究为二十多年来全球所有III期双盲、随机对照试验中首个显示超越R-CHOP疗效的研究，Pola-R-CHP方案也为多年来R-CHOP+X的探索“挽回颜面”。该研究证实，Pola-R-CHP方案显著提升了患者的2年无进展生存（PFS）率（76.7% vs 70.2%，P=0.02），降低27%的疾病进展、复发或死亡的相对风险¹⁴，并且在亚洲人群的获益更为显著¹⁵。在安全性方面，两组总体安全性相当，Pola-R-CHP组患者完成全疗程治疗的比例更高，且更少发生降低剂量或治疗中断导致的不良事件。

* Pola-R-CHP：维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松

尽管基线情况显示Pola-R-CHP组的双打击淋巴瘤患者比例更高，Pola联合方案仍有相当出色的表现。在具有其他高危因素的人群中，Pola-R-CHP方案同样表现出PFS的显著改善，对ABC亚型、双表达、老年患者人群等高危患者的2年PFS率提升超过6.5%，改善了这部分患者的治疗结局，有望能减少后续的挽救性治疗。

图1 不同高危因素患者的2年PFS率增量

Pola-R-CHP方案可降低双表达状态对患者预后影响

Pola-R-CHP方案还能降低双表达状态以及BCL2表达对于PFS不良预后的影响，对双表达淋巴瘤患者具有重要的临床意义¹⁶。在R-CHOP组中，无论是单变量分析还是多变量分析均显示，BCL2表达的患者PFS低于BCL2不表达患者（单变量HR 1.96，95% CI 1.31-2.93；多变量HR 1.74，95% CI 1.14-2.66），然而在Pola-R-CHP组中未检测到预后差异，两组均未检测到MYC表达与不表达对患者的预后影响。

图2 两组的双表达和非双表达患者的PFS结果

Pola联合方案有助于减少后续治疗，减轻治疗负担

尽管POLARIX研究中两组的完全缓解率无显著差异，但对比R-CHOP组，Pola-R-CHP组延长了患者的无事件生存（EFS）时间（2年EFS率分别为75.6% vs 69.4%，P=0.02），并且更少患者需接受后续的抗淋巴瘤治疗（23% vs 30%），表明Pola联合方案用于DLBCL一线治疗的早期获益可能有助于改善患者的后续治疗结局、减轻患者的治疗负担^17,18。

图3 两组接受后续抗肿瘤治疗情况比较

Pola在POLARIX研究中的出色表现与其独特结构、创新作用机制密切相关。Pola主要由抗CD79b单抗、强效细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）、可裂解连接子结合而成，兼具靶向治疗选择性和化疗毒作用，并且MMAE除了杀伤表达靶抗原的细胞，还能对邻近的肿瘤细胞发挥旁观者效应，无论邻近细胞靶抗原表达情况如何，均可对其进行重复、持续性地杀伤^19,20。

图4 旁观者效应

基于Pola的创新机制以及在POLARIX研究中的亮眼数据，Pola在DLBCL中的治疗潜力毋庸置疑，其联合治疗方案Pola-R-CHP有望为包括ABC亚型、双表达、双打击、老年患者等高危人群在内的一线DLBCL带来更多治愈的可能。

星解语录

浙江大学医学院附属第一医院金洁教授：

尽管利妥昔单抗的问世大大改善了DLBCL患者的生存预后，但仍有部分高危亚组对R-CHOP一线治疗疗效不理想，预后较差，比如双表达、双打击淋巴瘤、老年患者等。目前NCCN和CSCO指南对于老年患者的一线治疗仍推荐R-CHOP方案，但临床实践中我们发现，老年患者多伴有合并症，多数无法耐受大剂量化疗方案，而药物减量后患者的疗效又会大打折扣，高效与低毒难以兼得。近年来Pola等ADC药物的出现，针对DLBCL老年患者的高效低毒治疗成为可能。期待更多Pola在这部分高危患者中的研究数据公布，证明其在一线DLBCL的治疗潜力。

江苏省人民医院李建勇教授：

除了疗效与安全性，患者的治疗意愿以及对治疗费用的承受能力也是临床医生的重要考量，治疗带来的经济负担与患者的生活质量以及幸福感息息相关。目前仍有40%-50%DLBCL患者经一线R-CHOP治疗后复发/进展，特别是高危患者复发进展风险较高。对于高危患者的一线治疗，我们常考虑选择患者可承受、可耐受且能带来最大获益和最低风险的方案，从目前的数据上看，Pola的加入还是非常有前景的。希望未来能有更多Pola这样的ADC药物研发成功，为DLBCL甚至整个淋巴瘤领域提供高效低毒的“魔法子弹”。

金洁教授

医学博士、教授、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科主任、学科带头人

享受国务院特殊政府津贴、全国卫生系统先进工作者

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

浙江省血液病医学临床研究中心主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

恶性血液疾病研究研究国际科技合作基地主任

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

浙江省卫健委重点支撑学科血液学科带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液病专委会前主任委员

CSCO中国抗白血病联盟副主任委员

中华医学会血液学会红细胞疾病学组副组长

中国实验血液学会、医师协会血液学会常务委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常务委员

海峡两岸血液学会、中国健促会常务委员

中华医学会血液学会委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

在Lancet Oncology、Cell、Leukemia等SCI收录杂志上发表学术论文261篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步1-3等奖9项

李建勇教授

江苏省人民医院A类特聘教授、血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

参考文献：

1.Smith SM. Hematol Oncol. 2017;35 Suppl 1:84-87.

2.Hwang J, et al. Cancers (Basel). 2021 Jul 5;13(13):3369.

3.Petrich AM, et al. Blood. 2014 Oct 9;124(15):2354-61.

4.Oki Y, et al. Br J Haematol. 2014 Sep;166(6):891-901.

5.Schmitz R,et al. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1396-1407.

6.Di M,Huntington SF, et al. 2021 Feb;26(2):120-132.

7.李巧佴,邹立群.国际肿瘤学杂志,2021,48(5)317-320.

8.Zhou Z, et al. Blood. 2014;123(6):837-842.

9.Alden A Moccia,Catherine Thieblemont. Eur J Intern Med.2018 Dec;58:14-21.

10.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html

11.Shewade A, et al. Blood, 2020, 136: 6-8.

12.Vicki A Morrison, et al..J Geriatr Oncol.2015 Mar;6(2):141-52.

13.Rongrong Wang, et al. ASH2021 P-3002.

14.Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363.

15.Yuqin Song, et al. 2022ASCO Abstract #7558; 2022EHA P1192.

16.Franck Morschhauser. 2022ASCO Abstract #7517; 2022EHA P1190

17.Tilly H, et al.2021 ASH abstract LBA-1.

18.Kambhampati S, et al. Blood. 2022 Jun 14:blood.2022016624.

19.Jin Y, et al. Pharmacol Ther. 2022;229:107917.

20.Fu Z, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22.