国际肺癌研究学会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）是致力于关注肺癌和其他胸部恶性肿瘤的肿瘤学会议，每届WCLC均会吸引全球各地肺癌工作者广泛关注。2023 WCLC将于9月9日-12日在新加坡召开。会上来自上海市胸科医院的陆舜教授将首次汇报一项赛沃替尼治疗间质-上皮转化因子基因第14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲb期临床研究（NCT04923945/CTR20211151）^[1]。该研究究竟有何独特之处，此次汇报的数据结果又将可能为临床实践带来怎样的影响与改变？医脉通特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）章俊强教授对该研究进行点评介绍。

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研究背景

赛沃替尼是一种强效且具有高选择性的口服MET-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对携带MET ex14跳突的NSCLC患者具有良好和持久的抗肿瘤活性。这项Ⅲb期确证性临床研究旨在评估赛沃替尼单药治疗MET ex14跳突晚期或转移性NSCLC的疗效、安全性和耐受性。

研究设计

这是一项单臂、多队列、多中心、开放标签的Ⅲb期研究。研究根据患者既往是否接受过系统治疗，以及后续赛沃替尼给药方案的不同将其分为三个队列（图1），本次WCLC将公布该研究队列2研究数据。

图1 研究设计方案

纳入队列2的晚期或转移性NSCLC初治患者，均接受赛沃替尼600 mg QD（体重≥50 kg）或400 mg QD（体重<50 kg）的治疗，21天为一个治疗周期。研究主要终点为经独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的总体缓解率（ORR）。次要终点主要包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），所有入组患者至少进行6个月或直至治疗结束的随访。

研究结果

截至2022年12月13日，队列2（1L队列）共纳入87例患者，患者中位年龄70岁，其中男性患者占比为58.6%，81.6%的患者ECOG评分为1分，腺癌患者占比为80.5%，肺肉瘤样癌（PSC）患者占比为8.0%。基线时88.5%的患者临床分期为Ⅳ期，有11.5%的患者伴有脑转移。

患者中位治疗时间为8.02个月，在可疗效评估的患者（n=84）中，50例患者均达到部分缓解（PR），IRC评估的ORR为59.5%(50/84, 95%CI, 48.3%-70.1%)，DCR为95.2%(95%CI, 88.3%-98.7%)。在全部患者（n=87）中，IRC评估的中位TTR为1.4(95%CI, 1.4-1.5)个月。中位随访时间8.3个月，中位PFS为12.6(95%CI, 8.5-NR)个月，6个月与12个月PFS率分别为76.2%与61.0%，中位DoR与OS目前尚未达到。

与此同时，研究数据显示，赛沃替尼治疗MET ex14跳突NSCLC具有可耐受的安全性，且未观察到新的安全信号。

研究结论

赛沃替尼一线治疗MET ex14跳突NSCLC显示出良好的疗效和可耐受的安全性，提示赛沃替尼一线治疗对这一患者群体具有潜在的应用价值。

大咖点评

MET正成为NSCLC中继EGFR/ALK之后的又一个重要驱动基因

MET是NSCLC领域重要的治疗靶点之一，临床常见的MET异常包括MET ex14跳突、MET基因扩增及MET蛋白过表达等，其中MET ex14跳突在NSCLC中的发生率约为0.9%~4.0%，在PSC患者中的发生率更高，约为5%~32%^[2]。

化疗与免疫治疗未能满足MET ex14跳突NSCLC患者的治疗需求

MET抑制剂诞生前，化疗为MET ex14跳突NSCLC的常用治疗方案，既往研究显示，MET ex14跳突晚期NSCLC患者一线接受化疗，中位OS仅为6.7个月，并不能满足患者的临床治疗需求。而MET ex14跳突NSCLC对免疫治疗亦普遍反应较差，患者一线应用免疫治疗的疗效同样不理想，中位PFS仅1.9-4.9个月，临床亟需更加优效的药物来改善患者预后^[3,5]。

单靶点MET-TKI治疗MET ex14跳突NSCLC成为新的标准治疗

随着MET抑制剂的出现，越来越多MET ex14跳突NSCLC患者也有了接受靶向治疗的机会。既往GEOMETRY mono-1、VISION、GLORY等多项研究提示，MET抑制剂可有效提高MET ex14跳突NSCLC患者生存获益^[6-8]。

此前，由陆舜教授牵头进行的一项单臂、开放、多中心Ⅱ期临床试验（NCT02897479），评估了赛沃替尼治疗既往接受化疗后疾病进展或无法接受化疗的伴有MET ex14跳突的局部晚期或转移性PSC或其他NSCLC亚型中国患者的有效性和安全性。结果显示，在疗效可评估的患者中，经IRC评估的ORR与DCR分别为49.2%与93.4%，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）报道的最终生存结果显示，由研究者（INV）评估的全体患者的中位PFS与OS分别达到了6.9个月与12.5个月^[9]。基于此研究，2021年6月，赛沃替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET ex14跳突的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

可以看出赛沃替尼在MET ex14跳突晚期NSCLC的后线治疗中，可为患者带来生存获益，这为赛沃替尼进军MET ex14跳突晚期NSCLC一线治疗提供了支持依据。此次WCLC，陆舜教授将汇报一项赛沃替尼治疗MET ex14跳突晚期NSCLC的Ⅲb期确证性临床研究，这是MET领域首个公布数据的Ⅲb期研究，根据目前大会公布的研究摘要数据显示，晚期初治MET ex14跳突NSCLC患者一线接受赛沃替尼治疗可获得良好的疗效，患者ORR与DCR分别为59.5%与95.2%，中位PFS更是达到12.6个月^[1]。

此项研究数据的公布，不仅又一次显示出了靶向治疗为MET ex14跳突晚期NSCLC患者生存获益带来的提升，亦证明了赛沃替尼在晚期MET ex14跳突NSCLC一线治疗领域巨大的应用潜力。目前，我国MET ex14跳突晚期NSCLC患者一线可选靶向治疗药物十分有限，随着此项研究结果的公布，未来我国MET ex14跳突NSCLC临床诊疗实践可能迎来进一步改变，患者或将迎来新的一线靶向治疗选择。

此项研究将在北京时间9月12日14:32-14:42，MET异常NSCLC专场由陆舜教授以口头汇报的形式进行报道，相信届时将有更多研究相关细节数据公布，敬请期待与关注！